成人急性淋巴細(xì)胞白血病的規(guī)范化治療

1、成人急性淋巴細(xì)胞白血病的規(guī)范化診治,急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）,完全緩解率（CR）升高，達(dá)到80％～90％ 幾乎與兒童急淋的緩解率相似；但僅某些亞型療效好：如胸腺皮質(zhì)T-ALL、成熟B-ALL與70~80％的兒童ALL能夠治愈相比，成人ALL的長(zhǎng)期無(wú)病生存率（DFS）仍相當(dāng)?shù)?，僅為30～40％。目前成人ALL治療的主要難點(diǎn)在于如何延長(zhǎng)DFS。,診 斷,WHO 分類 (MICM方法)骨髓中和/或外周血中原/幼淋巴細(xì)胞≥20

2、％就能診斷為ALL。提議取消L1、L2和L3的形態(tài)學(xué)分類,ALL的診斷,ALL的診斷,ALL的診斷,免疫表型,B-ALL,免疫表型,T-ALL,免疫表型,15～50％的成人，5～35％的兒童ALL細(xì)胞同時(shí)表達(dá)髓系分子標(biāo)志；最常見的同時(shí)表達(dá)的髓系分子標(biāo)志是:CD13和CD33髓系分子標(biāo)志的表達(dá)與FAB分型或核型無(wú)關(guān),伴髓系抗原表達(dá)的ALL（My+ALL）,急性混合型白血?。╓HO2008標(biāo)準(zhǔn)）,髓系 髓過(guò)氧化物酶(流

3、式、免疫組化或細(xì)胞化學(xué))或 單核細(xì)胞分化(至少具備以下兩條：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶)T細(xì)胞系 胞漿CD3(CyCD3，流式或免疫組化)或 膜CD3(混合型急性白血病中少見)。B細(xì)胞系(需要多種抗原) (1)CD19強(qiáng)表達(dá)。另外，CD79a、CyCD22、CD10至少一種強(qiáng)陽(yáng)性。或 (2)CD19弱表達(dá)，CD79a、CyCD22

4、、CD10至少兩種強(qiáng)陽(yáng)性,免疫表型,細(xì)胞遺傳學(xué)異常和分子標(biāo)志,細(xì)胞遺傳學(xué)異常和分子標(biāo)志,,RT-PCR技術(shù)檢測(cè)ALL中染色體異常標(biāo)志,*這一百分率代表在前體B細(xì)胞ALL和T細(xì)胞ALL中的頻率#在嬰兒ALL，t(4;11)的發(fā)生頻率為50％，11q23異常的頻率為70％,,細(xì)胞遺傳學(xué)異常和分子標(biāo)志,,RT-PCR技術(shù)檢測(cè)ALL中染色體異常標(biāo)志,,,*這一百分率代表在前體B細(xì)胞ALL和T細(xì)胞ALL中的頻率,預(yù)后因素,公認(rèn)的預(yù)后不良的因素：

5、年齡大于55歲發(fā)病時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高 ＞30x109/L (B細(xì)胞系） ＞100x109/L(T細(xì)胞系）對(duì)治療反應(yīng)延遲特異的染色體異常某些免疫表型MRD持續(xù)陽(yáng)性,預(yù)后因素,(病例相關(guān)因素),預(yù)后因素,(治療相關(guān)因素),預(yù)后因素,（疾病相關(guān)因素）,預(yù)后因素,(其他特征),治 療,誘導(dǎo)緩解,鞏固強(qiáng)化治療,維持治療,,,庇護(hù)所治療(CNS Prophylaxis),目的：盡快恢復(fù)正常造血,目的：鞏固療效、清除M

6、RD,目的：維持治療反應(yīng)、延長(zhǎng)DFS,,成人ALL治療的一般原則(整體治療策略),根據(jù)危險(xiǎn)度分層治療、靶向治療,誘導(dǎo)緩解治療,誘導(dǎo)緩解治療自發(fā)緩解VCR + Pred（VP）誘導(dǎo)， CR 36–67%VCR + DNR + Pred （VDP）誘導(dǎo)， CR 70–85%VCR + DNR + L-Asp + Pred（VDLP） 緩解期延長(zhǎng)VCR + DNR + CTX + Pred（VDCP）

7、? L-ASP(VDCLP)Hyper-CVAD,,任何對(duì)誘導(dǎo)治療方案的修改均應(yīng)以： (1)降低誘導(dǎo)緩解后的殘留病水平和改善長(zhǎng)生存； (2)盡量減少誘導(dǎo)治療的毒性為目的。,誘導(dǎo)緩解治療,地塞米松（DX）已經(jīng)替代了強(qiáng)的松： 更強(qiáng)的抗白血病活性，腦脊液（CSF）中更高的藥物水平。蒽環(huán)類藥物的劑量和應(yīng)用時(shí)間在ALL的誘導(dǎo)緩解治療中起了重要作用： DNR 30～60 mg/m2/d，d1～3 IDA

8、 6～8 mg/m2/d d1～3 誘導(dǎo)治療中L-ASP的獲益和毒性？,誘導(dǎo)治療中L-ASP的獲益,門冬酰胺酶毒性處理,NCCN 2012、2013針對(duì)毒性反應(yīng)門冬酰胺酶的用藥調(diào)整的推薦,門冬酰胺酶毒性處理,門冬酰胺酶毒性處理,誘導(dǎo)緩解治療小結(jié),地塞米松（DXM）已經(jīng)替代了強(qiáng)的松增強(qiáng)抗白血病作用；誘導(dǎo)治療中加上L-ASP明顯使所有患者的長(zhǎng)期生存獲益，使3年和5年的DFS和OS均明顯提高，尤其是對(duì)于療效差的T-A

9、LL和老年ALL；對(duì)于CD20+ALL，加上CD20單抗（美羅華）可改善患者的長(zhǎng)期生存；強(qiáng)力的誘導(dǎo)緩解治療可能會(huì)對(duì)疾病緩解時(shí)間和長(zhǎng)期生存產(chǎn)生積極的影響，但為了降低化療相關(guān)死亡的發(fā)生率，盡可能不增加化療的強(qiáng)度；加上環(huán)磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他藥物難以證實(shí)CR率是否會(huì)有進(jìn)一步的提高，但對(duì)于T-ALL、伴髓系表達(dá)ALL或雙表達(dá)型AL可加用Ara-C和CTX。,VCR + DNR + DXM + L-ASP（VDLD）

10、? CTX ? Ara-C方案,鞏固治療,方案不一。主要包括： 1）根據(jù)兒童ALL的改良的鞏固治療方案 2） Hyper-CVAD與MTX/Ara-C的循環(huán)鞏固治療方案 3）造血干細(xì)胞移植 目前的治療策略傾向于分層治療——根據(jù)亞型和疾病危險(xiǎn)分組調(diào)整的鞏固治療方案。,緩解后強(qiáng)烈的鞏固治療可提高療效（尤其是HR組患者）最常用的方案是包括6-8個(gè)療程的治療: 其中2-4個(gè)療程為含大劑量MTX、Ara-C、L-AS

11、P的方案，1-2個(gè)療程再誘導(dǎo)方案。Ara-C 1-3g/m2(4-12個(gè)劑量)；MTX 1-1.5g/m2，可以用到3g/m2(T-ALL 2.5-5g/m2)。高危：VD(C)LP、CAM 、 HD-MTX-L 、 CaM 、 HD-MTX-L 、VILD 、 HD-MTX/6-MP 、COAD 、 HD-MTX-L 、 CAM ，進(jìn)入維持治療。低危：VD(C)LP、CaM 、HD-MTX-L 、 Ca

12、M 、HD-MTX-L 、VILD 、 HD-MTX/6-MP 、 COAD ，進(jìn)入維持治療。,Bassan R. J Clin Oncol，2011,29(5): 532,緩解后的鞏固治療方案,鞏固治療方案,Hyper-CVAD: 強(qiáng)力的鞏固化療方案大劑量CVAD: CTX 300mg/m2 2～3 h q12 h d1～3

13、 EPI 70～80 mg/ m2 ＞2 h d4 VCR 2 mg d4、11 DXM 30～40 mg/d d1～4，11～14 L-asp

14、 10000 IU d4、6、8、10、12、14、16大劑量MTX和Ara-C: MTX 2～3 g/m2 持續(xù)24 h d1 Ara-C 1～1.5 g/m2 ＞3 h q12 h d4～5、6（共4～6個(gè)劑量 ）,Kantarjian HM et al. J Clin Oncol

15、. 2000; 18:547-561,Hyper-CVAD 與傳統(tǒng)VAD方案的比較,Fig1. CR duration with hyper-CVAD versus VAD therapy,Fig2. Survival with hyper-CVAD versus VAD therapy,Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2000; 18:547-561

16、,鞏固治療,GIMEMA ALL0288,Annino L et al. Blood. 2002;99:863-871,,,免疫分型及分層治療,成人ALL免疫分型： T細(xì)胞 ——20%-25% 前B細(xì)胞 ——70%-75% 成熟B細(xì)胞——5%成熟B-ALL：Burkitt型,成熟B-ALL（FAB-L3）,成人B-ALL：男性為主，1/3患者>50歲傳

17、統(tǒng)方案CR 30-40%; 參照兒童B- ALL治療CR率70- 80%，DFS近50%兒童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治療成功 HD-Ara-C，HD-MTX，VP16， CTX或IFO，C

18、R90%，DFS80%,成熟B-ALL,采用強(qiáng)烈短期脈沖式治療策略；如果復(fù)發(fā)，成熟B-ALL幾乎都在第一年內(nèi)復(fù)發(fā)，因此不需要維持；預(yù)后因素：高WBC計(jì)數(shù); LDH（>500）; 髓外或CNS受累; 對(duì)減積治療反應(yīng)差； 高危細(xì)胞遺傳學(xué); 老年：較強(qiáng)不良預(yù)后因素

19、（與其他成人ALL亞型不同）,成熟B-ALL,治療前誘導(dǎo)階段：Pred+CTX預(yù)治療，避免腫瘤溶解綜合癥；高強(qiáng)度化療方案：Hyper-CVAD/MA方案、CODOX-M/IVAC方案、德國(guó)BFM-90/95方案和法國(guó)LMB-89方案，以及EPOCH-R方案極大地改善了患者的療效和預(yù)后。聯(lián)合利妥昔單抗治療可進(jìn)一步改善成年BL的預(yù)后。 移植時(shí)機(jī)：1）接受上述強(qiáng)化療未能CR者

20、 2）獲CR者DFS近50%，不主張?jiān)贑R1進(jìn)行SCT。,初診時(shí)預(yù)后分層（非Ph+ ALL）標(biāo)危組（SR）,年齡＜35歲初診WBC數(shù)＜30×109/L(B系)或＜100×109/L(T系)皮質(zhì)T-LBL/ALL超二倍體核型（51～65）或單純del(9p)獲得CR＜4周,一項(xiàng)最近研究：30歲以下患者3年DFS可達(dá)69%CALGB：年輕皮質(zhì)T-ALL患者預(yù)后更佳，預(yù)計(jì)3年存活率可達(dá)100%T-A

21、LL： 不考慮年齡或WBC，T-ALL預(yù)后較好，幾個(gè)研究提示3年DFS>50%T-ALL： 預(yù)后改善——主要與方案中加入門冬酶治療有關(guān)，部分和誘導(dǎo)緩解方案中加入CTX和Ara-C有關(guān)。,初診時(shí)預(yù)后分層（前B和T-ALL ）標(biāo)危組（SR）,造血干細(xì)胞移植（SCT）的療效并不優(yōu)于緩解后強(qiáng)化治療目前的研究任務(wù)：新的藥物應(yīng)用于誘導(dǎo)緩解和鞏固治療以改善其長(zhǎng)期生存,初診時(shí)預(yù)后分層（非Ph+ ALL ）標(biāo)危組（SR）,治療ALL的新

22、藥或靶向藥物,初診時(shí)預(yù)后分層（非Ph+ ALL）高危組（SR）,年齡≥35歲;初診WBC≥30×109/L(B系)或≥100×109/L(T系);免疫分型為pro-B-ALL、早前T-、前T-和髓質(zhì)T-LBL/ALL；亞二倍體核型（＜44­，復(fù)雜核型≥5個(gè)不正常的核型；MLL重排，t(1;19)/E2A-PBX1融合基因陽(yáng)性；CR時(shí)間超過(guò)4周。,高危組,年輕高?；颊撸喝粲泻线m供體CR1期進(jìn)行a

23、llo-SCT，白血病負(fù)荷盡可能低或MRD轉(zhuǎn)陰的療效更好；2. 天津血液病研究所auto-SCT長(zhǎng)生存率達(dá)50%；3. 法國(guó)LA87方案：高危成人ALL緩解治療后allo-SCT 優(yōu)于Auto-SCT或化療,隨訪中位97個(gè)月：allo-SCT OS 44%(化療11%,p=0.009)。,Ph1(+)ALL,占成人ALL 25%緩解率Ph1（+）和（-）患者相同;但尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療顯示良好DFS;確診為Ph+ALL后，即服用T

24、KI抑制劑，伊馬替尼400～600mg/d或達(dá)沙替尼 400 mg bid，持續(xù)應(yīng)用至整體治療結(jié)束。 CR1期有合適供體進(jìn)行Allo-SCT，BCR/ABL陰性或者白血病負(fù)荷低者療效好；SCT后TKI抑制劑維持治療2年。若無(wú)合適供者， BCR/ABL陰性可進(jìn)行auto-SCT，造血重建后給予TKI抑制劑及化療交替維持治療共2年。,初診時(shí)預(yù)后分層（非Ph+ ALL）中危組（SR）,標(biāo)準(zhǔn)：年齡、WBC數(shù)和免疫表型特征屬于標(biāo)危組，而遺傳

25、學(xué)異常既不屬于標(biāo)危也不屬于高危組的患者?；颊咛攸c(diǎn)：主要由前B-ALL患者組成，年齡常<60歲，DFS異質(zhì)性（有獨(dú)特但不明確生物學(xué)特征）。SCT對(duì)中危組患者整體無(wú)益，對(duì)中危中某些亞型對(duì)強(qiáng)烈治療有益。我們的任務(wù)： 據(jù)疾病生物學(xué)發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后因素更準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)相對(duì)高危患者于CR1期進(jìn)行allo-SCT。,維持治療,MMVD方案維持治療,每4周1療程，持續(xù)2～3年: MTX 20 mg/m2

26、 d1、8、15 6-MP 50 mg/m2 qn d1～14 VCR 1.4mg/m2(最大2 mg) d21 DXM 6 mg/m2/d d21～28延長(zhǎng)維持治療時(shí)間超過(guò)3年或維

27、持治療劑量增加，并無(wú)任何明顯的優(yōu)勢(shì)。省略維持治療與DFS率降低有關(guān)。成熟B-ALL病例不需要維持治療，因?yàn)檫@些病例對(duì)短期的強(qiáng)力化療方案治療反應(yīng)好，并且緩解超過(guò)1年后很少有復(fù)發(fā)的。,CNS白血病及預(yù)防,在ALL診斷時(shí)很少有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯(<10%）但如果不予CNS的預(yù)防治療，50～75％的病例在1年時(shí)發(fā)生CNS的病變。CNS白血病的診斷: 在CSF中有超過(guò)5個(gè)白細(xì)胞/L，并且在CSF細(xì)胞分類中發(fā)現(xiàn)原始淋巴細(xì)胞。,C

28、NS白血病的預(yù)防,CNS的預(yù)防明顯地減少了CNS的病變。CNS的預(yù)防包括： 1)鞘內(nèi)化療（MTX、Ara-C、DX） 2)大劑量全身化療（MTX、Ara-C、L-asp） 3)顱脊柱放療（XRT）IT次數(shù)： ≤60歲18（標(biāo)危組）～22（高危組）次； ＞60歲12（標(biāo)危組）～16（高危組）次 成熟B-ALL或Burkitt淋巴瘤/白血病

29、 14-16次 伴有顱神經(jīng)根受累的病例顱底XRT治療有效。,造血干細(xì)胞移植,ALL患者在CR1后進(jìn)行異基因干細(xì)胞移植治療（allo-SCT）的生存率約為50％（20～80％）。高危患者盡快行HLA配型尋找供者，擇機(jī)于CR1期（緩解后6～12個(gè)月內(nèi)，白血病負(fù)荷盡可能低或MRD轉(zhuǎn)陰后）行allo-SCT。 Ph+患者優(yōu)先推薦allo-SCT；若無(wú)合適供者，可進(jìn)行auto-SCT，伊馬替尼服用至預(yù)處理前。Auto-SCT造血重建后（約