慢性淋巴細(xì)胞白血病的診治

1、慢性淋巴細(xì)胞白血病的診治,定義,慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是一種進(jìn)展緩慢的B淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)等淋巴組織出現(xiàn)大量克隆性B淋巴細(xì)胞為特征。本病在西方國家是最常見的成人白血病，在我國、日本及東南亞國家較少見。,臨床表現(xiàn),多見于50歲以上患者，男性多以女性，起病緩慢隱襲，可有疲乏無力、體力下降、盜汗、食欲減退和虛弱等表現(xiàn)，疾病晚期可出現(xiàn)體重減輕、反復(fù)感染、出血和嚴(yán)重的貧血癥狀。80%以上患者有淋巴

2、結(jié)腫大，50%的患者有輕到中度的脾臟腫大，部分患者疾病晚期可有肝臟腫大。胸骨壓痛罕見。部分患者可出現(xiàn)皮損。CLL易并發(fā)自身免疫性疾病，20%的患者直接抗人球蛋白試驗陽性，其中近半數(shù)有自身免疫性溶血性貧血（AIHA）表現(xiàn)。少數(shù)合并免疫性血小板減少癥（ITP）、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）。10%~15%患者轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤/白血病，最常見轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，稱為Richter綜合征。,診斷標(biāo)準(zhǔn),⑴ 外周血B淋巴細(xì)胞≥5

3、?109/L，且持續(xù)≥3個月。⑵ 血涂片中的白血病細(xì)胞特征性的表現(xiàn)為小的、成熟淋巴細(xì)胞，胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集。涂抹細(xì)胞也是CLL的特征。外周血淋巴細(xì)胞中幼稚淋巴細(xì)胞<55%。⑶ 典型的免疫表型：CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22及CD79b弱表達(dá)（dim）。白血病細(xì)胞限制性表達(dá)?或?輕鏈。,鑒別診斷,病毒感染

4、引起的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多癥淋巴瘤細(xì)胞白細(xì)胞：濾泡淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL） 、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）幼稚淋細(xì)胞白血?。≒LL）毛細(xì)胞白血?。℉CL）,分期：Rai和Binet分期,,外周血淋巴細(xì)胞持續(xù)性>5?109/L和骨髓成熟小淋巴細(xì)胞?40% 以及免疫學(xué)表型特征。淋巴結(jié)區(qū)包括：⑴ 頭部和頸部，包括咽淋巴環(huán)；⑵腋窩；⑶腹股溝；⑷可觸及的脾臟；⑸可觸及的肝臟。 [體檢?。。,治療指征,全是癥狀：過去6個

5、月內(nèi)非意愿體重減輕≥10%、難以解釋的盜汗＞1個月、發(fā)熱（38℃）＞2周；進(jìn)行性脾腫大或脾區(qū)疼痛；淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大或直徑＞10cm；進(jìn)行性外周血淋巴細(xì)胞增多，2個月內(nèi)增加＞50%，或倍增＜6個月；出現(xiàn)自身免疫性血細(xì)胞減少，糖皮質(zhì)激素治療無效；骨髓進(jìn)行性衰竭：表現(xiàn)為血紅蛋白和/或血小板進(jìn)行性減少。,體能狀態(tài)評分及疾病累積評分,改良疾病累積評分表（M-CIRS）量表 累積系

6、統(tǒng) 評分(0-4分) 心臟 ———— 高血壓

7、 ———— 血管及血液系統(tǒng) ———— 呼吸系統(tǒng) ————

8、 眼耳鼻喉咽 ———— 上消化道 ————

9、 下消化道 ———— 腎臟 ———— 泌尿系統(tǒng)

10、 ———— 肌肉骨骼系統(tǒng) ———— 神經(jīng)系統(tǒng)

11、 ———— 內(nèi)分泌代謝 ———— 精神心理

12、———— 總分注：合并癥的評價MCIRS量表包括14個方面，每個系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度均分為5級：0： I級—— 沒有損害1： II級—— 輕微損害，但不干擾正?；顒?，無需治療，預(yù)后良好2：III級—— 中度損害，干擾正?；顒樱枰委?，預(yù)后良好3： IV級—— 重度損害，可能致殘，立即需要治療，預(yù)后較差4： V級—— 致命性損害，需要緊急治療，預(yù)后嚴(yán)重。若同

13、一系統(tǒng)同時出現(xiàn)一個以上疾病時，只需記錄最嚴(yán)重的疾病,體能狀態(tài),ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評分：0 正常生活 有癥狀，但不需要臥床，生活可以自理50%以上時間不需要臥床，偶需照顧50%以上時間需要臥床，需特殊照顧臥床不起,臨床/實驗不良預(yù)后因素,高齡：患者年齡越大，病情進(jìn)展可能越差，沒有實際年齡界限男性高分期（Rai Ⅲ/Ⅳ或Binet C）體能狀態(tài)差淋巴細(xì)胞倍增時間短（＜12個月）彌漫性骨髓浸潤幼稚淋

14、巴細(xì)胞百分比增加高乳酸脫氫酶水平（水平超過正常上限）高β2微球蛋白水平（β2微球蛋白異常，尤其當(dāng)水平在4μg/ml以上時）可溶性CD23水平升高晚期（Rai Ⅲ/Ⅳ或Binet C）,新的/分子預(yù)后不良因素,熒光原位雜交顯示17p和11q缺失CD38過度表達(dá)（＞30%）Zap-70＞20%IGVH（免疫球蛋白重鏈可變區(qū)基因）未突變NOTCH-1（zeta相關(guān)蛋白-70）突變脂蛋白脂肪酶高表達(dá)特異性micoRNA表達(dá)異

15、常,預(yù)后指數(shù)(IPI),藥物治療分類,初治CLL患者的一線方案選擇,需要根據(jù)FISH結(jié)果、年齡及身體適應(yīng)性分層治療 無del(17p)或del(11q) 伴del(17p) 伴del(11q)細(xì)胞遺傳學(xué)不明（未做FISH）：治療同無del(17p)或del(11q),無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦,年齡>70歲或存在伴發(fā)疾病(CIRS>6分)的患者

16、 Obinutuzumab(GAl01)或者利妥昔單抗聯(lián)合口服苯丁酸氮芥 低劑量氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗 苯達(dá)莫司汀±利妥昔單抗(BR)； 苯丁酸氮芥±潑尼松?利妥昔單抗 CP(環(huán)磷酰胺+潑尼松)方案±利妥昔單抗； 氟達(dá)拉濱±利妥昔單抗； 利妥昔單抗、克拉屈濱、苯丁酸氮芥單藥治療,年齡<70歲或者≥

17、70歲但是沒有嚴(yán)重伴隨疾病(CIRS<6分)的患者（化學(xué)免疫治療） FCR(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗) FR(氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗) FC(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺 PCR(噴司他汀+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗),伴del(17p)患者的治療推薦,氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗 氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗 大劑量甲潑尼龍±利妥昔單抗 氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺 苯丁酸氮芥±潑尼松&#

18、177;利妥昔單抗 環(huán)磷酰胺±潑尼松?利妥昔單抗 無有效方案，推薦臨床研究,伴del(11q)患者的治療推薦,氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺氟達(dá)拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺± 潑尼松,臨床試驗結(jié)果,初診fit患者（CLL10） FCR vs BR ORR 95% ；CR 39.7% vs 30.8% PFS 55.3月（U-IGVH 4

19、2.7月）vs 41.7月（33.6月） 初診fit患者 CLL11:GA101-Chl vs RTX-Chl PFS 26.7% vs 15.2% COMPLEMENT 1: Oftumumab-Chl vs Chl PFS 22.4月 vs 13.1月P53異常 R/R CLL ibrutinib PFS 28.1月(30月PFS：11q- 74%，無17p/11q 89% )

20、 初治CLL FCR或阿侖單抗 11月復(fù)發(fā)/難治 RTX 5.5月， Oftumumab 8月，idelalisib 31月（腹瀉/結(jié)腸炎）,異基因造血干細(xì)胞移植,異基因造血干細(xì)胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數(shù)適合移植。適應(yīng)證：① Del(17p)／TP53缺失突變；② Richter綜合征。,并發(fā)癥治療,Richter綜合征：與潛在CLL不相關(guān)克隆的Richter綜合征患者，應(yīng)進(jìn)行大

21、細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。對于余下的大多數(shù)患者，支持進(jìn)行臨床試驗。自身免疫性血細(xì)胞減少癥：激素是一線治療。激素?zé)o效的患者可選擇靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等。感染：感染的防治包括：CLL化療前后病毒、細(xì)菌、真菌感染的預(yù)防和治療；反復(fù)感染者可靜脈輸注免疫球蛋白；乙肝病毒攜帶者治療中的預(yù)防等。,療效標(biāo)準(zhǔn)-1,完全緩解（CR） 需要滿足以下全部標(biāo)準(zhǔn)無克隆性淋巴細(xì)胞增多無可觸及的淋巴結(jié)腫大無肝脾腫大無全身

22、癥狀血紅蛋白≥100g/L中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5?109/L血小板≥100?109/L,療效標(biāo)準(zhǔn)-2,完全緩解 (CRi)，但骨髓象恢復(fù)不徹底 與完全緩解（標(biāo)準(zhǔn)）相似，不過有≥1系血細(xì)胞持續(xù)性減少,療效標(biāo)準(zhǔn)-3,部分緩解(PR)需滿足以下任意2條標(biāo)準(zhǔn)：克隆性淋巴細(xì)胞減少＞50%多達(dá)6個淋巴結(jié)的淋巴結(jié)大小總和減少＞50%無新發(fā)淋巴結(jié)腫大之前淋巴結(jié)大小無增加加以下標(biāo)準(zhǔn)之一：血紅蛋白≥100g/L或較基線改善＞50%

23、中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5?109/L或較基線改善＞50%血小板≥100?109/L或較基線改善＞50%,療效標(biāo)準(zhǔn)-4,疾病進(jìn)展（PD） 需滿足以下任意2條標(biāo)準(zhǔn)（A）：克隆性淋巴細(xì)胞較基線升高≥50%淋巴結(jié)大小總和增加≥50%脾腫大增加≥50%肝腫大增加≥50%加以下任意1條標(biāo)準(zhǔn)（B）：中性粒細(xì)胞絕對值較基線降低≥ 50%血小板較基線降低≥50%,療效標(biāo)準(zhǔn)-5,病情穩(wěn)定（SD）：無PD+未達(dá)到PR疾病進(jìn)展(PD)：?1

24、個A組或 ?1個B組標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)：患者達(dá)到CR或PR，?6個月后PD難治：治療失敗（未獲CR或PR）或最后1次化療后<6個月PD微小殘留（MRD）：殘存白血病細(xì)胞?10-4,隨訪,完成誘導(dǎo)治療（一般4-6療程）達(dá)CR/PR的患者無需進(jìn)一步治療，應(yīng)該隨訪，包括每3個月血細(xì)胞計數(shù)及肝脾、淋巴結(jié)觸診等。應(yīng)該特別注意出現(xiàn)免疫性血細(xì)胞減少癥（AIHA、ITP）、繼發(fā)惡性腫瘤包括骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病及實體瘤等。,Thank