慢性淋巴細(xì)胞白血病cll的診斷和標(biāo)準(zhǔn)治療描述

1、CLL的診斷和標(biāo)準(zhǔn)治療,范磊 徐衛(wèi) 李建勇,南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院,慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷,B小細(xì)胞淋巴瘤/白血病,小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/白血病濾泡淋巴瘤邊緣區(qū)淋巴瘤粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤脾邊緣區(qū)淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤毛細(xì)胞白血病,B-NHL亞型構(gòu)成比,病例總數(shù) : 6632,李小秋.中國淋巴瘤研究協(xié)作組(CLSG),,,,,B小細(xì)胞淋巴瘤/白血病共同臨床特征,臨床特點(diǎn)：

2、中老年臨床進(jìn)展緩慢，低度惡性（MCL除外）可向高度惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化治療后可緩解，但難以治愈形態(tài)學(xué)：中、小淋巴細(xì)胞免疫表型：表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原（CD19、CD20、CD22、CD79a）和sIg單一輕鏈（κ或λ）IgH和IgL基因重排,克隆性檢測(cè)的常用方法,流式細(xì)胞術(shù)：可以通過檢測(cè)細(xì)胞表面免疫球蛋白（sIg）輕鏈限制性表達(dá)明確B 細(xì)胞的克隆性???>3?1???25%細(xì)胞遺傳學(xué)異常：克隆性染色體異常常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)

3、FISH技術(shù)檢測(cè)到PCR檢測(cè)：IgH、IgL基因重排,,正常,單克隆,sIg陰性,mAb-/pAb+ CLL/SLL,Biclonal CLL/SLL,慢性淋巴細(xì)胞白血病淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL),CLL/SLL,老年人，中位年齡65歲，男：女=2：1淋巴結(jié)腫大，伴外周血和骨髓累及起自CD5+/CD23+ B細(xì)胞腫瘤由小圓形淋巴細(xì)胞混合數(shù)量不等幼淋巴細(xì)胞免疫表型：sIg+（M+/-D）(弱)，CD5+，CD20+(

4、弱)，CD23+，F(xiàn)MC7-，BCL-6-，CD10-，cyclin D1-染色體異常：13q-，+12，11q-，17p-，6q-5%-10%進(jìn)展為大B細(xì)胞淋巴瘤（Richter綜合征）5年生存率51%,外周血液檢查 (CLL vs MBL),CLL: 外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)?5?109/L，且?3個(gè)月。B細(xì)胞<5?109/L，存在CLL細(xì)胞骨髓浸潤所致血細(xì)胞減少，也可診斷CLL流式細(xì)胞術(shù)免疫分型證實(shí)為克隆性B細(xì)胞M

5、BL = monoclonal B-lymphocytosis 外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<5?109/L免疫分型顯示克隆性B細(xì)胞無肝脾淋巴結(jié)腫大(<1.5cm)、無貧血及血小板減少、無LPD的其他臨床癥狀,,< 5 x 109/L 淋巴結(jié) 脾/肝腫大,,,,,,? 5 x 109/L,B淋巴細(xì)胞*,No,Yes,MBL,SLL,CLL,* SmIg weak, CD5+, CD19+, C

6、D23+, CD20 weak,,,,,,,,骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少,,,CLL診斷標(biāo)準(zhǔn),Yes,,慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL),涂抹細(xì)胞也是CLL的特征性表現(xiàn),,,,流式細(xì)胞術(shù)CLL免疫表型,,,,CD19+CD5+,CD19+CD23+,CD20dim,FMC7-,kappadim,,,,CLL/SLL積分系統(tǒng),B-CLL：4-5分；非B-CLL：0-2分,CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20

7、(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±,CLL/SLL遺傳學(xué)異常,80%的患者伴有遺傳學(xué)異常Del(13q14): 50% Trisomy 12: 20%Del(11q22-23): 20%IgH易位: 10-20%Del(17p13): 10%Del(6q23): 5%,Döhner H,

8、 et al. N Engl J Med. 2000;343:1910-1916.,*Based on regression analysis.,Prognostic Factors in CLL,,,,,,,MBL亞型,根據(jù)細(xì)胞表面CD5分子存在與否分為三類：CD5+：CLL樣MBL(CLL-like MBL)(低水平表達(dá)CD20) 不典型CLL樣MBL(atypical-CLL-like MBL)(高水平表達(dá)CD20)CD5

9、-：稱為CD5(-) MBL,Br J Haematol,2007,139:701-708,MBL的免疫表型具有異質(zhì)性,CLL-like MBL 最常見,Are all MBL equal?,clinical MBL (cMBL)：伴有淋巴細(xì)胞增多的CLL-Like MBL,MBL的發(fā)病率至少是CLL的10~100倍，大部分的MBL都不會(huì)進(jìn)展成為CLLMBL是B-LPD的前體，但可能自發(fā)消失，或保持穩(wěn)定，或進(jìn)展為CLL或其他B-CLP

10、D,套細(xì)胞淋巴瘤(MCL),,MCL,中老年人，中位年齡60歲，男：女=2~4：180%患者診斷時(shí)即處于疾病晚期(Ⅲ/Ⅳ)，常伴隨結(jié)外播散病灶(90%：GI、骨髓)，80%外周血存在MCL細(xì)胞(FCM檢測(cè)比例更高，92%)；CNS受累(復(fù)發(fā))：4-22%細(xì)胞起自套細(xì)胞層CD5+/CD23- B細(xì)胞免疫表型特點(diǎn)：CD5，CD43，cyclin D1陽性，同時(shí)表達(dá)全B細(xì)胞相關(guān)抗原CDl9、CD20、CD22和CD79a等，瘤細(xì)胞表面l

11、gM、IgD和FMC-7陽性，而CD10、CD23、BCL-6常陰性，CD20和CD79b表達(dá)比CLL強(qiáng)，絕大多數(shù)CD23陰性， sIg、CD20及cyclin D1強(qiáng)陽性，可以和CLL相鑒別。特征性的染色體異常t(11;14)(q13;q32)5年生存率27%,MCL組織/細(xì)胞形態(tài),組織結(jié)構(gòu)：套區(qū)生長（Mantle Zone） 結(jié)節(jié)狀生長（Nodular）彌漫性生長（Diffuse）細(xì)胞形態(tài)經(jīng)典型變異型：小細(xì)胞、邊緣

12、區(qū)樣、母細(xì)胞、多形性,,,MCL免疫表型特征(FCM、IHC),陽性CCND1 SOX11CD19 CD148CD20CD22CD5BCL-2CD79?FMC-7表面IgM和/或IgG陰性 CD10 CD200CD23,,,流式細(xì)胞術(shù)MCL免疫表型,FMC7+,CD23-,L+,CD20+

13、+(bright),CD19+CD5+,,,,,,CD148,套細(xì)胞淋巴瘤,慢性淋巴細(xì)胞白血病,正常對(duì)照,CD148,,,,CD200,慢性淋巴細(xì)胞淋巴瘤,套細(xì)胞淋巴瘤,CD19,CD5,CD200,,,CCND1,ExcessCCND1,,,,Cyclin D1 表達(dá)是MCL敏感而特異的標(biāo)記嗎？,Cyclin D1 表達(dá)對(duì)MCL并非完全特異20-30%的MM陽性多數(shù)HCL陽性微陣列研究表明Cyclin D1在7%MCL中陰性,

14、這些病例極難診斷!,,Cyclin D基因有3個(gè)亞型，包括D1、D2、D3，在部分Cyclin D1陰性的MCL中，可表達(dá)Cyclin D2或Cyclin D3，推測(cè)Cyclin D2和Cyclin D3的高表達(dá)在某種程度上替代了Cyclin D1的功能,Cyclin D基因,CCND1-/t(11;14)- MCL,Siebert R,et al. Blood,2006,108:1109,IGK/CCND2,IGH/CCND3,MCL

15、細(xì)胞核表達(dá)SOX11蛋白,細(xì)胞核SOX11表達(dá)在MCL診斷中的價(jià)值？,SOX11核蛋白表達(dá),CD5-MCL,Liu Z, et al. Am J Clin Pathol,2002,118,216,Li et al FCM/IHC 210/235 25(10.6)Total

16、 537/601 64(10.6),Liu Z, et al. Am J Clin Pathol,2002,118,216,,惰性MCL,白血病表現(xiàn)且脾大而較少淋巴結(jié)腫大Ki-67低于30%70-90%IGVH突變無p53突變和不或低表達(dá)SOX11?迅速的

17、臨床進(jìn)程與17p缺失和p53突變相關(guān)qRT-PCR檢測(cè)SOX11、HDGFRP3、DBN1可分辨MCL的2種亞型如何鑒別這組患者？觀察多久？何時(shí)開始治療？,脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL),,脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL),占淋巴腫瘤2%；大多CD5- unclassifiable chronic lymphoid leukemia中老年人，中位年齡68歲;男女比例接近脾腫大、脾門淋巴結(jié)，骨髓(nodular pattern vs H

18、CL)、外周血常受累[不同比例的絨毛樣淋巴細(xì)胞(SLVL)] ，淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織罕見受累，1/3血清小的單克隆Ig在南歐發(fā)現(xiàn)與HCV感染相關(guān)典型的免疫表型： sIgM/D+、 CD20+、CD79a+、 bcl-2+、CD43-、 CD5-和CD23- (與CLL/SLL鑒別) CD10-與 BCL6-(與FL鑒別)、CD5-和cyclin D1-(與MCL鑒別)、CD103-和annexin A1-(與HCL鑒別)

19、5年生存率80%,,外周血?？梢娊q毛狀淋巴細(xì)胞,流式細(xì)胞術(shù)SMZL免疫表型,FMC7+,CD23+,CD20++,k+,CD5-,,,,,,SMZL遺傳學(xué)異常,7q21-32缺失占40%以上 +3 異常占17% 涉及7q和17p異常，提示預(yù)后不良,淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(LPL)/華氏巨球蛋白血癥(WM),,淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(LPL)/華氏巨球蛋白血癥(WM),中位年齡63歲53%為男性患者在WHO分類中作為一個(gè)獨(dú)立的疾病由小B

20、細(xì)胞、淋巴漿樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的腫瘤，通常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾臟WM者血清中可檢測(cè)到單克隆IgM典型的免疫表型： sIg和cIg+(usually IgM)、IgD-、CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、 CD43+/-、CD38+、 cyclinD1-,LPL/WM遺傳學(xué)異常,無特異性的染色體異常侵犯骨髓者，50%具有6q-；無骨髓侵犯者，6q-少見,慢性淋巴細(xì)胞白血病的標(biāo)準(zhǔn)治

21、療,,,治療指征,符合下述任何一項(xiàng)即開始治療。 不符合治療指征的患者，每2~6個(gè)月隨訪：隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、臨床癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大等。1．進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和/或血小板進(jìn)行性減少。2．巨脾（如左肋緣下?6 cm）或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。3．巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長直徑?10 cm）或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。4．進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)增多?50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間（LDT）?6個(gè)月

22、。當(dāng)初始淋巴細(xì)胞?30?109/L，不能單憑 LDT作為治療指征。,治療指征,5．淋巴細(xì)胞數(shù)?200?109/L，或存在白細(xì)胞淤滯癥狀。6．自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和/或血小板減少（ITP）對(duì)皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。7．至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：－在以前6月內(nèi)無明顯原因的體重下降≥10%。－嚴(yán)重疲乏[如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)]。－無感染證據(jù)，發(fā)熱?38.0℃，≥2周。－無感染證據(jù)，夜間盜

23、汗?1個(gè)月。8．患者意愿。9．臨床試驗(yàn)。,治療前檢查評(píng)估：必需,治療前必需進(jìn)行全面評(píng)估的參數(shù)，初診CLL患者必須進(jìn)行以下檢查項(xiàng)目：①病史；②體格檢查：特別是淋巴結(jié)包括咽淋巴環(huán)和肝脾的大??；③體能狀態(tài)：ECOG及疾病累積評(píng)分表（CIRS）評(píng)分；④B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕；⑤血常規(guī)檢測(cè)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白等；⑥血清生化檢測(cè)，包括肝腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶、?2-微球蛋白等； ⑦骨髓活檢

24、7;涂片：治療前、療效評(píng)估及鑒別血細(xì)胞減少原因；⑧HBV檢測(cè)；⑨如擬采用蒽環(huán)類或蒽醌類藥物治療，超聲心動(dòng)圖檢查；⑩育齡女性妊娠試驗(yàn)。,免疫球蛋白定量檢測(cè)：反復(fù)感染時(shí)，指導(dǎo)IVIG。網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)和直接抗人球蛋白試驗(yàn)：貧血時(shí)，AIHA?治療前胸部/腹部/骨盆CT，特別是外周存在淋巴結(jié)腫大和癥狀并且提示可能存在巨塊型淋巴結(jié)。?2-微球蛋白。治療前單側(cè)的骨髓活檢（±涂片）。生育和精子庫相關(guān)問題的討論等。對(duì)于懷疑存在Ri

25、chter轉(zhuǎn)化的患者可以行PET/CT以指導(dǎo)淋巴結(jié)活檢的部位。,治療前檢查評(píng)估-特殊情況需要,體能狀態(tài)評(píng)分及疾病累積評(píng)分,改良疾病累積評(píng)分表（M-CIRS量表）累及系統(tǒng) 評(píng)分（0～4）心臟 _________高血壓 _________血管及血液系統(tǒng) ________

26、_呼吸系統(tǒng) _________ 眼耳鼻喉咽 _________ 上消化道 _________下消化道 _________肝臟 _________腎臟 _________泌尿系

27、統(tǒng) _________肌肉骨骼系統(tǒng) _________ 神經(jīng)系統(tǒng) _________內(nèi)分泌代謝 _________精神心理 ________總分

28、 _______,,體能狀態(tài),ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評(píng)分：,0 正常生活 1 有癥狀，但不需臥床，生活可以自理 2 50%以上時(shí)間不需臥床，偶需照顧 3 50%以上時(shí)間需臥床，需特殊照顧 4 臥床不起,,,,注：合并癥的評(píng)價(jià)MCIRS量表包括14個(gè)方面，每個(gè)系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度均分為5級(jí)：0： I級(jí)—— 沒有損害1：II級(jí)—— 輕微損害，但不干擾正常活動(dòng)，無

29、需治療，預(yù)后良好2：III級(jí)—— 中度損害，干擾正?；顒?dòng)，需要治療，預(yù)后良好3：IV級(jí)—— 重度損害，可能致殘，立即需要治療，預(yù)后較差4：V級(jí)—— 致命性損害，需要緊急治療，預(yù)后嚴(yán)重。若同一系統(tǒng)同時(shí)出現(xiàn)一個(gè)以上疾病時(shí)，只需記錄最嚴(yán)重的疾病。,Salvi F, et al. J Am Geriatr Soc,2008,56:1926,初治患者一線治療選擇,需要根據(jù)FISH結(jié)果、年齡及身體適應(yīng)性分層治療 ：無del(17p)或de

30、l(11q) 伴del(17p) 伴del(11q)細(xì)胞遺傳學(xué)不明（未做FISH）：治療同無del(17p)或del(11q),無del(17p)或del(11q)患者治療,存在嚴(yán)重伴隨疾病的虛弱患者（不能耐受氟達(dá)拉濱類似物）苯丁酸氮芥?潑尼松。環(huán)磷酰胺?潑尼松。單用利妥昔單抗。皮質(zhì)類固醇沖擊療法。,無del(17p)或del(11q)患者治療薦,≥70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病?70歲的患者苯丁酸氮芥±潑尼松?

31、利妥昔單抗環(huán)磷酰胺± 潑尼松?利妥昔單抗利妥昔單抗FR(氟達(dá)拉濱＋利妥昔單抗)氟達(dá)拉濱,<70歲≥70歲但無嚴(yán)重伴隨疾病的患者：化學(xué)免疫治療FCR（氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）FRFC (氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺)氟達(dá)拉濱 苯丁酸氮芥±潑尼松?利妥昔單抗環(huán)磷酰胺± 潑尼松?利妥昔單抗,伴del(17p)患者的治療,FCR。FR。HDMP（大劑量甲潑尼龍） ±利妥昔單抗。

32、FC氟達(dá)拉濱 苯丁酸氮芥±潑尼松?利妥昔單抗環(huán)磷酰胺± 潑尼松?利妥昔單抗,無有效方案，推薦首選臨床試驗(yàn)。,伴del(11q)患者的治療,≥70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病<70歲患者苯丁酸氮芥±潑尼松±利妥昔單抗環(huán)磷酰胺± 潑尼松?利妥昔單抗減低劑量的 FCR利妥昔單抗FR氟達(dá)拉濱,伴del(11q)患者的治療,<70歲或≥70歲但無嚴(yán)重伴隨疾?。ɑ瘜W(xué)免疫治

33、療）FCRFC氟達(dá)拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺± 潑尼松,復(fù)發(fā)難治患者的治療,復(fù)發(fā)/難治患者，根據(jù)重復(fù)FISH檢查結(jié)果、持續(xù)緩解時(shí)間、年齡及身體適應(yīng)性分層治療無del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)細(xì)胞遺傳學(xué)不明（未做FISH）：治療同無del(17p)或del(11q),無del(17p)或del(11q)患者治療,持續(xù)緩解>2年：重復(fù)一線治療方案。持

34、續(xù)緩解<2年且年齡?70歲化學(xué)免疫治療：減低劑量的FCRHDMP ±利妥昔單抗苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺± 潑尼松劑量密集利妥昔單抗新鮮冰凍血漿＋利妥昔單抗,無del(17p)或del(11q)患者治療,持續(xù)緩解<2年且年齡?70歲或年齡?70歲無嚴(yán)重伴隨疾?。夯瘜W(xué)免疫治療： FCR、CHOP?利妥昔單抗 HyperCVAD?利妥昔單抗 劑量調(diào)整的EPOCH ?

35、利妥昔單抗 奧沙利鉑+氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷?利妥昔單抗。苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺± 潑尼松,伴del(17p)患者治療,CHOP ?利妥昔單抗HyperCVAD ?利妥昔單抗奧沙利鉑＋氟達(dá)拉濱＋阿糖胞苷?利妥昔單抗大劑量甲潑尼龍?利妥昔單抗新鮮冰凍血漿＋利妥昔單抗苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺± 潑尼松。,伴del(11q)患者治療,同無del(17p)或del(11q)CLL患

36、者的治療方案,維持治療,維持治療：意義不明確。,造血干細(xì)胞移植,由于自體造血干細(xì)胞移植療效并不優(yōu)于化學(xué)免疫治療，不推薦采用。異基因造血干細(xì)胞移植是CLL的唯一治愈手段，由于CLL主要為老年患者，少數(shù)適合移植。適應(yīng)證：①氟達(dá)拉濱耐藥：對(duì)嘌呤類似物為基礎(chǔ)的治療失敗或治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)②具有p53基因異常的患者③伴del(11q)的患者，初始治療失敗或僅獲部分緩解④Richte轉(zhuǎn)化患者。,并發(fā)癥治療,1. Richter綜合征：

37、彌漫大B細(xì)胞/霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的CLL患者，大多數(shù)預(yù)后很差，中位生存期大多不超過一年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案。2. 自身免疫性血細(xì)胞減少癥：激素是一線治療。激素?zé)o效的患者可選擇靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等。3. 感染：感染的防治包括：CLL化療前后病毒、細(xì)菌、真菌感染的預(yù)防和治療；乙肝病毒攜帶者治療中的預(yù)防等。,支持治療,1. CLL患者存在較大感染風(fēng)險(xiǎn)，反復(fù)感染的患者IVIG維持最低

38、值IgG 5 g/L。 2．每年接種流感疫苗、每5年接種肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接種。,療效標(biāo)準(zhǔn)-1,,Hallek M, et al. Blood,2008,111:5446,療效標(biāo)準(zhǔn)-2,CR：符合所有標(biāo)準(zhǔn)，無疾病相關(guān)全身癥狀；CRi：符合CR，但骨髓恢復(fù)不完全；PR：?2個(gè)A組+ ?1個(gè)B組標(biāo)準(zhǔn)；SD：無PD+未達(dá)到PR；PD： ?1個(gè)A組或 ?1個(gè)B組標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)發(fā)：患者達(dá)到CR或PR，?6個(gè)月后PD。難治：治療