巴曲酶的止血、抗栓雙向作用

1、巴曲酶的止血、抗栓作用,北京大學(xué)人民醫(yī)院 2012.2.29,病例,張某，男，43歲，因“突發(fā)胸背痛3天”于急診以“主動(dòng)脈夾層III型”收住我院血管外科。患者病情危重，自發(fā)主動(dòng)脈撕裂有死亡風(fēng)險(xiǎn)，轉(zhuǎn)往重癥監(jiān)護(hù)。自發(fā)病以來，無腹痛、腹脹、少尿、血尿、皮膚紫紺，精神、飲食、睡眠差，大小便如常。既往史：高血壓病10余年，最高210/110mmHg；糖尿病10余年；陳舊性腦梗7年余無明顯后遺癥

2、；冠心病5年余活動(dòng)耐量尚可；無過敏史。,病程摘要,2.18：因“突發(fā)背痛3天”于急診以“主動(dòng)脈夾層III型”收入我院血管外科。賁門腫物，右大腿外傷，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，高血壓，糖尿病，陳舊性腦梗，病情較重，主動(dòng)脈夾層撕裂有死亡風(fēng)險(xiǎn)，累及內(nèi)臟動(dòng)脈可能導(dǎo)致腸缺血、腎衰、截癱等，轉(zhuǎn)入ICU積極控制血壓、止疼、術(shù)前準(zhǔn)備。2.19：00：30出現(xiàn)心率不齊，房顫，或主動(dòng)脈夾層撕裂至冠脈所致，不除外心梗，內(nèi)科會(huì)診給予可達(dá)龍。下午再次房顫，心率

3、110-130 次/分，可達(dá)龍加為60mg/h泵入。,病程摘要,2.20：凌晨行全麻下主動(dòng)脈夾層腔內(nèi)破口修復(fù)術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后發(fā)熱39.2℃，給予抗感染治療，心率快血壓高，加用合貝爽對(duì)癥。2.21：發(fā)熱有所緩解37℃，持續(xù)冰毯物理降溫，復(fù)轉(zhuǎn)竇性心律，停用可達(dá)龍。因纖維蛋白原顯著升高達(dá)746mg/dl，血管外科會(huì)診給予東菱迪芙，暫不用低分子肝素。2.22：患者術(shù)后第4天昨日明顯躁動(dòng)，間斷給予凱芬、芬太尼、強(qiáng)痛定、嗎啡鎮(zhèn)痛。今晨體溫37

4、.5持續(xù)冰毯物理降溫。,病程摘要,2.23患者術(shù)后第5天昨日明顯躁動(dòng)，間斷給予凱芬、芬太尼、強(qiáng)痛定、嗎啡鎮(zhèn)痛。今日12:55順利脫機(jī)拔管。2.24 患者今晨神志清楚，間斷躁動(dòng)，溝通后減輕，無發(fā)熱，查體配合。已脫機(jī)，氧合功能可，肺內(nèi)無濕性啰音，血管?？撇轶w基本正常，腎功能電解質(zhì)凝血基本正常，停用東菱迪芙，轉(zhuǎn)回普通病房。,醫(yī)囑摘要,優(yōu)泌林R 50.0IU 泵入 always佩爾注射液 10.0mg 泵入 always合貝爽粉針 1

5、0.0mg 泵入 always愛倍注射液 10mg 泵入 always呋塞米注射液 20mg 泵入 always沐舒坦注射液 30mg Q8H耐信粉針 40mg Q12H天普洛安粉針 10MI Q8H一君粉針 5.0g Q8H他格適粉針 400mg QD東菱迪芙注射液 5.0IU QD,DIC全項(xiàng),凝血分析,巴曲酶(batroxobin),世界衛(wèi)生組織對(duì)矛頭蝮蛇Bothrops atrox蛇毒中所含的纖維蛋白原促凝蛋白酶

6、(fibrinogen coagulant proteiase)所命名的通用名(INN)注射用巴曲酶：立止血（止血），東菱精純克栓酶（溶栓），東菱迪芙（溶栓）巴曲亭（止血）查閱我國現(xiàn)行高等醫(yī)學(xué)藥學(xué)教育使用的藥理學(xué)規(guī)劃教材均未收載巴曲酶這一藥物名稱，推測這與命名混亂藥理作用各文獻(xiàn)說法不一有關(guān)；在高等藥學(xué)教育用藥理學(xué)規(guī)劃教材中只提到了蛇毒抗凝酶和蝮蛇抗栓酶2個(gè)蛇毒制劑,止血or溶栓？,矛頭蝮蛇Bothrops atrox又分為五個(gè)亞種

7、，各自產(chǎn)地不同，所產(chǎn)蛇毒也有區(qū)別（引自第十四版新編藥物學(xué)第389頁）Bothrops atrox：產(chǎn)自巴西的帕拉州Para 有促凝血特性，如立止血，使纖維蛋白原釋放纖維蛋白肽A，對(duì)血管內(nèi)纖維蛋白穩(wěn)定因子無激活作用，對(duì)Ⅹ因子有激活作用，有高效止血功能，并且只對(duì)出血部位有凝血作用，是最適合提取止血成分的矛頭蝮蛇亞種B.atrox marajoensis：產(chǎn)自巴西的北部 一般用來生產(chǎn)降纖酶，有去纖維蛋白原作

8、用，直接分解FIB同時(shí)水解消耗FIB形成不穩(wěn)定交聯(lián)物。目前臨床上應(yīng)用的是由日本東菱藥廠生產(chǎn)的東菱精純克栓酶，其商品名為Defibrin。,體內(nèi)凝血過程,,,蛇毒的凝血、抗凝雙向作用,假設(shè)血液內(nèi)有100單位FIB（一）體內(nèi)凝血：經(jīng)一定量凝血酶分解40單位，生成40單位A肽鏈，40單位B肽鏈，80單位肽段交聯(lián)凝血（二）蛇毒的酶作用：產(chǎn)生類凝血酶作用，分解40單位FIB只生成40單位A肽鏈（一）+（二）＞（一），促凝血作用（三）大劑量

9、蛇毒：競爭分解80單位FIB只產(chǎn)生80單位A肽鏈，過度消耗FIB，且形成的凝塊不穩(wěn)定，抗凝作用,,蛇毒多項(xiàng)作用：1.類凝血酶作用，降解纖維蛋白原為纖維蛋白單體2.消耗纖維蛋白原作用，產(chǎn)生不穩(wěn)定交聯(lián)物3.降纖原作用，直接分解纖維蛋白原4.溶栓作用，刺激t-PA，產(chǎn)生纖溶酶血凝酶低劑量（0.3~0.6 IU）以1為主，高劑量（15~30IU）時(shí)以2為主降纖溶栓酶以2.3.4為主,巴曲酶(batroxobin),世界衛(wèi)生組織對(duì)矛

10、頭蝮蛇Bothrops atrox蛇毒中所含的纖維蛋白原促凝蛋白酶(fibrinogen coagulant proteiase)所命名的通用名(INN)蛇毒具有凝血和抗凝兩種作用問題一：矛頭蝮蛇-非矛頭蝮蛇產(chǎn)蛇毒如何命名？問題二：纖維蛋白原促凝蛋白酶-矛頭蝮蛇產(chǎn)的非促凝酶如何命名？,規(guī)范命名的爭議,中華人民共和國勞動(dòng)和社會(huì)保障部2004年公布的(國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄中收載了巴曲酶(降纖酶)和巴曲酶(血凝酶)兩種同

11、一名稱而作用相反的藥物，兩藥均編號(hào)為469馬丁代爾大藥典報(bào)道，有些國家巴曲酶制劑的專利名稱分別是Defibrase和Reptilase現(xiàn)行醫(yī)保目錄中收錄巴曲酶(降纖酶)編號(hào)469,血凝酶編號(hào)799查閱我國現(xiàn)行高等醫(yī)學(xué)藥學(xué)教育使用的藥理學(xué)規(guī)劃教材均未收載巴曲酶這一藥物名稱，推測這與命名混亂藥理作用各文獻(xiàn)說法不一有關(guān)在高等藥學(xué)教育用藥理學(xué)規(guī)劃教材中只提到了蛇毒抗凝酶和蝮蛇抗栓酶2個(gè)蛇毒制劑,止血作用,商品名：立止血（Reptilas

12、e）通用名：注射用蛇毒血凝酶（巴曲酶注射液 ）主要成份：巴西矛頭蝮蛇蛇毒血凝酶瑞士素高大藥廠本品可用于需減少流血或止血的各種醫(yī)療情況，如：外科、內(nèi)科、婦產(chǎn)科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等臨床科室的出血及出血性疾??；也可用來預(yù)防出血，如手術(shù)前用藥，可避免或減少手術(shù)部位及手術(shù)后出血。臨用前，用滅菌注射用水使溶解后，靜注、肌注或皮下注射，也可局部用藥。一般出血：成人1-2單位；兒童0. 3—0．5單位。緊急出血：立即靜注0.25-0.5

13、單位，同時(shí)肌注1單位。異常出血：劑量加倍，間隔6小時(shí)肌注1單位，至出血完全停止。,止血作用,商品名：巴曲亭通用名：注射用蛇毒血凝酶蓬萊諾康藥業(yè)有限公司 本品可用于需減少流血或止血的各種醫(yī)療情況，如：外科、內(nèi)科、婦產(chǎn)科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等臨床科室的出血及出血性疾??；也可用來預(yù)防出血，如手術(shù)前用藥，可避免或減少手術(shù)部位及手術(shù)后出血。 邦亭白眉蛇毒血凝酶,降纖抗栓作用,東菱精純克栓酶【巴曲酶】經(jīng)生物工程提純、精制的絲氨酸

14、蛋白酶(Serine Protease)的巴曲酶單成分制劑, 降低血粘度、分解血纖維蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓機(jī)制為：①具有分解血纖維蛋白原、抑制血栓形成作用。②具有誘發(fā)TPA的釋放、增強(qiáng)TPA的作用、促進(jìn)纖維蛋白溶酶的生成、減少α2-P1和PAI、溶解血栓的作用。③具有降低血粘度、抑制紅細(xì)胞凝集、沉降、增強(qiáng)紅細(xì)胞的血管通過性及變形能力、降低血管阻力以及改善微循環(huán)等作用。,降纖抗栓作用,東菱迪芙（注射用巴曲酶）北京比

15、托西藥廠適應(yīng)證：急性腦梗死；改善各種閉塞性血管病(如血栓閉塞性脈管炎、深部靜脈炎、肺栓塞等)引起的缺血性癥狀；改善末梢及微循環(huán)障礙用法用量：急性腦梗塞患者成人首次劑量通常為10BU，一般為5BU，隔日一次，藥液使用前用100ml以上的生理鹽水稀釋，靜脈點(diǎn)滴1小時(shí)以上。此后應(yīng)有其他治療腦梗塞藥物繼續(xù)治療。 下列情況首次使用量應(yīng)為20BU，以后維持量可減為5BU：給藥前血纖維蛋白原濃度達(dá)400mg/dl以上時(shí)。突發(fā)性耳聾的重癥患者。通

16、常療程為一周；慢性治療可增至6周，但在延長期間內(nèi)每次用量減至5BU隔日點(diǎn)滴。,巴曲酶（巴西矛頭蝮蛇蛇毒）,,亞種Bothrops atrox,亞種B.atrox marajoensis,,,低劑量：止血（類凝血酶作用為主）,高劑量：出血（過度消耗纖維蛋白原）,直接水解纖維蛋白原,降解消耗纖維蛋白原刺激t-PA產(chǎn)生纖溶酶,血凝酶（非巴西矛頭蝮蛇）：巴曲亭（注射用蛇毒血凝酶），邦亭（白眉蛇毒血凝酶）,,蛇毒血凝酶,,巴曲酶、