卡托普利資料

1、卡托普利的生產(chǎn)工藝原理,,,3,,,1,,,2,,1,,1,,,1,2,,1,2,,1,,2,,1,,2,,1,,,2,,1,,,,2,,1,,,,2,合成工藝路線及其選擇,,,,,3,,2,1,4,,概述,生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程,原輔材料與三廢治理,contents,一、概述,卡托普利又叫巰甲丙脯酸，是美國(guó)Squibb公司研制開(kāi)發(fā)的第一個(gè)口服有效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(lèi)抗高血壓藥物。,1,2,3,（2S）-1-(3-巰基-2-甲基-1

2、-氧代-丙基）-L-脯氨酸,血管緊張素原 Angiotensinogen,,血管緊張素I Angiotensin I,血管緊張素II Angiotensin II,血管收縮,血壓升高,醛固酮 Aldosterone,血容量增加,腎素 Renin,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme,腎上腺皮質(zhì)釋放,含巰基的ACE抑制劑,,卡托普利在高血壓臨床治療中扮演重要角色，是2000年世界上銷(xiāo)售額

3、最高的10個(gè)藥物之一。,二、合成工藝路線及其選擇,1,2,3,分析：2個(gè)手性碳，只有構(gòu)型為2S才抑制ACE活性,合成： 1.分子骨架的構(gòu)建 2.手性碳原子的引入,路線:一、先形成酰胺C-N鍵，后完成2S和2R構(gòu)型化合物分離的路線二、先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳-氮鍵的路線,評(píng)價(jià)：反應(yīng)中引入了保護(hù)基，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。但同時(shí)增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。該法適用于新藥開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)性研究！,路線

4、1：,一、先形成酰胺C-N鍵，后完成2S和2R構(gòu)型化合物分離的路線,路線2：,評(píng)價(jià)：構(gòu)思巧妙,但此路線反應(yīng)收率不理想，還未見(jiàn)實(shí)際應(yīng)用的報(bào)道。,缺點(diǎn)：原料12-4需要硫化氫來(lái)制備，對(duì)環(huán)境造成一定的污染；需要對(duì)12-7和12-8分離，才能繼續(xù)下一步反應(yīng)，而副產(chǎn)物12-8只能水解回收L-脯氨酸。,路線3：,優(yōu)點(diǎn)：原料價(jià)廉易得，反應(yīng)收率較高及2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果良好。在工業(yè)生產(chǎn)中已得到廣泛應(yīng)用。,路線4：,評(píng)價(jià)：路線中使用硫代

5、乙酸，會(huì)產(chǎn)生2R異構(gòu)體。同時(shí)，加成反應(yīng)的收率并不理想，和路線3相比無(wú)優(yōu)勢(shì)可言，工業(yè)化價(jià)值不大。,路線5：,評(píng)價(jià)：該路線經(jīng)氯代和硫氫酸氨取代引入巰基，無(wú)需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生產(chǎn)過(guò)程中硫化氫對(duì)環(huán)境的污染，具有一定的使用價(jià)值。但是，2R異構(gòu)體仍然存在。,路線6:,評(píng)價(jià)：此路線是工業(yè)生產(chǎn)中廣泛采用的方法之一。通過(guò)吡咯烷與二硫化碳對(duì)雙鍵的加成導(dǎo)入巰基，避免了硫代乙酸的使用（環(huán)保）2S和2R差向異構(gòu)體的混合物，不需要與有機(jī)堿成

6、鹽，直接通過(guò)重結(jié)晶便可得到2S體的純品，大幅度地簡(jiǎn)化了操作，總收率也有一定的提高。,路線1：,二、先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳氮鍵的路線,評(píng)價(jià)：此路線的原料甲基羥基丙酸可由異丁醇通過(guò)微生物發(fā)酵法制備。該方法選用手性化合物為原料，在構(gòu)建化合物分子骨架之前就已經(jīng)獲得了2S異構(gòu)體，從而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個(gè)路線的最后一步進(jìn)行，所用的試劑為硫氫化鈉，無(wú)需使用硫化氫，減少了對(duì)環(huán)境的污染。是工業(yè)生產(chǎn)卡托普利的

7、重要方法之一。,2S,路線2：,評(píng)價(jià)：避免了L-脯氨酸單耗過(guò)大，同時(shí)所選用的手性有機(jī)堿拆分試劑比較廉價(jià)而且可回收套用，因而具有良好的經(jīng)濟(jì)效益，在工業(yè)生產(chǎn)中得到了實(shí)際應(yīng)用。此法仍然無(wú)法避免對(duì)環(huán)境帶來(lái)的污染。,路線3：,評(píng)價(jià)：酶法拆分技術(shù)，具有立體專(zhuān)一性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高產(chǎn)物光學(xué)純度好，對(duì)環(huán)境的污染小等優(yōu)點(diǎn)，是一個(gè)具有良好應(yīng)用前景的卡托普利的制備途徑。,路線4：,評(píng)價(jià)：此路線是近年報(bào)道的合成卡托普利的一個(gè)重要方法，具有原

8、料廉價(jià)、操作簡(jiǎn)便、收率高等優(yōu)點(diǎn)，是工業(yè)化生產(chǎn)的可行途徑之一。,三、生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程,1、工藝原理,2、反應(yīng)條件及其影響因素,(1)嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，防止副反應(yīng)的發(fā)生。,一、3-乙酰巰基-2-甲基丙酸（12-5）的制備,（2）反應(yīng)物的配料比：2-甲基丙烯酸：硫代乙酸= 1:1.3(摩爾比),兩個(gè)副反應(yīng):,二、3-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯（12-6）的制備,1、工藝原理,2、反應(yīng)條件及其影響因素,（1）氯化劑的種類(lèi)對(duì)反應(yīng)效果有一定的

9、影響,選用SOCl2作氯化劑反應(yīng)收率較高，其沸點(diǎn)低，回收方便，反應(yīng)中所產(chǎn)生的二氧化硫和氯化氫均為氣體，易于除去。,（2） 該反應(yīng)需控制溫度在20-30度之間，攪拌反應(yīng)36h，收率可達(dá)到90%以上。反應(yīng)溫度過(guò)高，可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。,（3）整個(gè)操作需在無(wú)水條件下進(jìn)行，避免原料和產(chǎn)物的分解。,三、1-(3-乙酰巰基-2(S)-甲基丙?；?-L-脯氨酸與 1-(3-乙酰巰基-2(R)-甲基丙?；?-L-脯氨酸混合物的制備,2、反應(yīng)條件及其影

10、響因素,（1）反應(yīng)溫度控制在2-5℃，pH值為7-7.5,,如果溫度和pH控制不當(dāng)，12-6中酰氯會(huì)水解成羧酸鈉乙酰巰基也可能水解成巰基和乙酸鈉。,產(chǎn)物12-7和12-8在較高溫度及氫氧化鈉水溶液中也不穩(wěn)定。,（2）用三乙胺來(lái)代替氫氧化鈉，可以防止產(chǎn)物和反應(yīng)物的水解。,原料成本上升，后處理復(fù)雜，工業(yè)化價(jià)值不大。,四、1-[3-乙酰巰基-2(S)-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸二環(huán)己基胺鹽的制備,兩種差向異構(gòu)體的銨鹽在無(wú)水乙腈中的溶解度有明

11、顯的差別。2R異構(gòu)體的銨鹽溶解度遠(yuǎn)高于2S異構(gòu)體銨鹽的溶解度。,2、反應(yīng)條件及其影響因素,（1）兩種異構(gòu)體銨鹽的分離條件：乙腈用量適當(dāng)，且溫度低于10度。,在冷凍降溫過(guò)程中，降溫速度不宜過(guò)快，且應(yīng)避免過(guò)多攪拌，以防止結(jié)晶細(xì)小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。,（2）如何評(píng)價(jià)和確保產(chǎn)品的純度？,測(cè)定樣品的比旋光度和熔點(diǎn)。,反復(fù)重結(jié)晶，精制,五、1-[3-乙酰巰基-2(S)-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸的制備,(1)酸式鹽硫酸氫鉀代替無(wú)機(jī)酸,與

12、二環(huán)己基胺成鹽(2)產(chǎn)物(12-10)在水中有一定溶解度,可加入乙酸乙酯反復(fù)提取,六、卡托普利的制備,1、工藝原理,2、反應(yīng)條件及其影響因素,（1）反應(yīng)中以5mol/L的氨水代替強(qiáng)堿，為什么？？,強(qiáng)堿能導(dǎo)致酰胺鍵的斷裂，而氨水能選擇性地打開(kāi)C-S鍵而不影響C-N鍵。,（2）反應(yīng)中不斷有巰基生成，易被空氣氧化，如何避免？？,由于巰基在空氣中易被氧化成二硫鍵化合物，應(yīng)與空氣隔絕。同時(shí)，在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā)生。,（

13、3）最后一步使用濃鹽酸中和，鹽酸滴加速度不能太快，為什么？？,滴加過(guò)快，易造成局部濃鹽酸濃度過(guò)高，發(fā)生水解等副反應(yīng)。,第四節(jié) 原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理,一、原料硫代乙酸的制備,1、工藝原理,2、反應(yīng)條件及其影響因素,（1）反應(yīng)中鹽酸要求過(guò)量？？,HCl過(guò)量，由于同離子效應(yīng)，使硫化氫更易逸出。,（2）在通入硫化反應(yīng)罐之前，硫化氫必需經(jīng)嚴(yán)格干燥，為什么？？,醋酸酐容易分解。,（3）在上述硫化反應(yīng)中，加入吡啶做催化劑，可以縮短反應(yīng)時(shí)