何建國(guó)-急性肺栓塞抗栓治療

1、急性肺栓塞抗栓治療,國(guó)家心血管病中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院何建國(guó),發(fā)言提綱,一、肺栓塞的溶栓治療二、肺栓塞的抗凝治療三、新型抗凝藥物,急性肺栓塞概述,急性肺栓塞（APE）是一個(gè)臨床相對(duì)多見(jiàn)的心血管急癥。肺動(dòng)脈血管床栓塞可能導(dǎo)致急性威脅生命但最終又具有潛在逆轉(zhuǎn)可能性的右心功能衰竭。,急性肺栓塞治療,依據(jù)APE的臨床表現(xiàn)，制定個(gè)體化治療方案分為兩個(gè)階段：初始治療作為二級(jí)預(yù)防的長(zhǎng)期抗凝治療主要目標(biāo)：恢復(fù)閉塞肺動(dòng)脈的血

2、流以挽救生命，或者預(yù)防潛在致命性栓塞的再發(fā)。主要措施包括溶栓治療、抗凝治療、介入治療及外科手術(shù)等。,APE危險(xiǎn)分層,,a: 當(dāng)存在休克或低血壓時(shí)，不必檢測(cè)右心室功能不全/心肌損傷指標(biāo)，已可歸類為高危患者。,一、肺栓塞的溶栓治療,溶栓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù),多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)一致顯示，溶栓治療可迅速溶解血栓栓塞造成的血管閉塞，并對(duì)改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)有益。 一項(xiàng)早期小規(guī)模試驗(yàn)顯示，鏈激酶治療72小時(shí)后，心指數(shù)增加80%，肺動(dòng)脈壓力降低40%。纖維蛋

3、白溶酶原激活劑意大利多中心研究2顯示，連續(xù)血管造影顯示重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（rtPA）100mg，2小時(shí)靜滴后，血管阻塞減輕12%，而肝素組患者未發(fā)現(xiàn)任何變化。rtPA使肺動(dòng)脈壓降低30%，心指數(shù)升高15%。其中一項(xiàng)最大的溶栓治療試驗(yàn)表明，rtPA溶栓治療3小時(shí)后，行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者平均右室舒張末容積顯著縮小。,溶栓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù),USPET試驗(yàn)（即尿激酶-鏈激酶PE試驗(yàn)），尿激酶、鏈激酶靜滴12-24小時(shí)療效相當(dāng)。

4、 目前更多的隨機(jī)試驗(yàn)表明， 100mg rtPA與與尿激酶以4400/Kg/h的速度靜滴12-24小時(shí)相比，盡管尿激酶靜滴完成后二者的溶栓效果無(wú)明顯差異，但100mgrtPA靜脈2小時(shí)輸注可更快出現(xiàn)血管造影結(jié)果及血流動(dòng)力學(xué)的改善。rtPA靜脈2小時(shí)輸注似乎優(yōu)于鏈激酶靜脈12小時(shí)（以100，000IU/h的速度），但相同劑量鏈激酶靜滴2小時(shí)溶栓效果與rtPA相同。2項(xiàng)關(guān)于rtPA 100mg，2小時(shí)靜脈輸注與快速輸注（0.6mg/K

5、g ，15min）方案比較的試驗(yàn)表明，2小時(shí)給藥方案有輕微地加快癥狀改善及增加出血率的趨勢(shì)，但兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與靜脈溶栓比較，經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈內(nèi)局部注入rtPA（降低劑量）未顯示有任何優(yōu)勢(shì)。,溶栓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù),相隔30分鐘分兩次注射瑞替普酶（Reteplase，10U）也可獲得令人滿意血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果。初步非對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)似乎支持替奈普酶(tenecteplase)治療急性PE的有效性和安全性肝素不宜與鏈激酶或尿激酶同時(shí)使用，但可與阿

6、替普酶（alteplase）同時(shí)使用。,指南建議的PE溶栓藥物,溶栓治療適應(yīng)癥,適應(yīng)癥：表現(xiàn)為心源性休克及/或持續(xù)低血壓的高危PE患者，幾乎無(wú)絕對(duì)禁忌證，溶栓治療是一線治療。 對(duì)非高?；颊卟煌扑]常規(guī)溶栓治療。但對(duì)于一些中?；颊呷婵紤]出血風(fēng)險(xiǎn)后可給予溶栓治療。 溶栓治療不用于低?；颊摺?溶栓治療效果判斷,根據(jù)36小時(shí)內(nèi)臨床及超聲心動(dòng)圖的改善作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，約92%患者可歸類為

7、對(duì)溶栓治療有反應(yīng)者。癥狀出現(xiàn)48小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)溶栓獲益最大，但溶栓治療對(duì)癥狀發(fā)生6-14天的患者仍有效 雖然起效迅速，溶栓相比肝素所帶來(lái)的血液動(dòng)力學(xué)益處似乎在最初的幾天顯現(xiàn)。治療1周后，血管阻塞嚴(yán)重程度的改善及右心室功能不全的逆轉(zhuǎn)在溶栓治療及肝素治療的患者中不再有差別。,溶栓治療出血風(fēng)險(xiǎn),溶栓治療具有顯著的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其在存有易患條件及合并癥時(shí)?？偨Y(jié)隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，大出血累計(jì)率為13%，顱內(nèi)出血/致命性出血發(fā)生率為1.8%。這些研

8、究的最新數(shù)據(jù)表明，危及生命的大出血已較少見(jiàn)。溶栓相關(guān)出血發(fā)生率下降與近10年來(lái)采用無(wú)創(chuàng)手段確診PE的策略不斷增加有關(guān)。,溶栓治療絕對(duì)禁忌癥,,a對(duì)于急性心肌梗死患者而言屬于溶栓的絕對(duì)禁忌癥，對(duì)于危及生命的高危PE患者則可能是相對(duì)禁忌癥。,溶栓治療相對(duì)禁忌癥,二、肺栓塞的抗凝治療,（一）初始抗凝治療,抗凝治療在PE處理中有重要地位。基于上世紀(jì)60年代一項(xiàng)具有里程碑意義的研究顯示應(yīng)用普通肝素治療PE與未治療對(duì)比有益，因此對(duì)于PE患者，需立

9、即啟動(dòng)抗凝治療。PE初始抗凝治療的目的是：在出血發(fā)生率處于可接受的范圍內(nèi)這一前提下，預(yù)防死亡及再發(fā)栓塞事件。,初始抗凝治療,快速抗凝只能通過(guò)非口服形式給藥，如靜滴普通肝素，皮下注射低分子肝素或皮下注射磺達(dá)肝癸鈉（Xa因子抑制劑：fondaparinux）?？紤]未治療患者死亡率高，在等待確診的疑似PE患者需考慮抗凝治療。 在非口服抗凝治療后給予患者口服維生素K拮抗劑。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，單獨(dú)應(yīng)用維生素K拮抗劑治療，與肝素加維生素K拮

10、抗劑治療相比，前者再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)高3倍。,基于APTT的靜脈普通肝素劑量調(diào)整,普通肝素與低分子肝素比較,有多項(xiàng)研究比較了皮下注射低分子量肝素與靜脈應(yīng)用普通肝素的有效性和安全性。一項(xiàng)薈萃分析包括了共有1951例有癥狀非高危的PE患者和無(wú)癥狀PE患者（伴有DVT相關(guān)癥狀）組成的大型研究。在兩種治療結(jié)束時(shí)（5-14天），比較兩組VTE的再發(fā)率（OR，0.63；95%CI：0.33-1.18），提示低分子肝素和普通肝素至少同樣有效；比較大出

11、血發(fā)生率（OR，0.67；95%CI ：0.36-1.27），提示兩者至少同樣安全；兩組全因死亡率（OR，1.20;95%CI ：0.59-2.45）相似。,目前已批準(zhǔn)用于急性PE治療的幾種低分子量肝素,選擇性Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉,按體重調(diào)整劑量皮下給藥并且無(wú)需監(jiān)測(cè)的選擇性Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉，可作為低分子量肝素的替代藥物。由于磺達(dá)肝癸鈉的半衰期長(zhǎng)達(dá)15-20個(gè)小時(shí)，允許一天一次皮下給藥。一項(xiàng)納入2213例無(wú)溶栓適應(yīng)證的急性

12、PE患者的開(kāi)放性研究發(fā)現(xiàn)，按體重調(diào)整劑量和固定劑量使用磺達(dá)肝癸鈉，3個(gè)月時(shí)VTE再發(fā)率分別為3.8%和5.0%，而大出血的發(fā)生率則與接受靜脈注射普通肝素的患者相似，分別為1.3%和1.1%。由于沒(méi)有案例證實(shí)接受磺達(dá)肝癸鈉治療的患者發(fā)生HIT，因此不必監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。禁忌證：肌酐清除率小于20ml/min的嚴(yán)重腎功能衰竭。,初始抗凝治療,普通肝素、低分子量肝素和磺達(dá)肝癸鈉抗凝治療應(yīng)持續(xù)至少5天。兩項(xiàng)針對(duì)近端DVT的隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如

13、果能給予足夠長(zhǎng)期的后續(xù)抗凝劑治療，使用普通肝素治療5-7天與10-14天同樣有效。維生素K拮抗劑應(yīng)盡早應(yīng)用，最好在啟動(dòng)抗凝治療的當(dāng)天即開(kāi)始應(yīng)用。當(dāng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）連續(xù)兩天以上維持在2.0—3.0時(shí)，非口服抗凝劑應(yīng)停止應(yīng)用。如果開(kāi)始使用華法林，5mg 或者7.5mg的起始劑量?jī)?yōu)于更高的劑量。,（二）長(zhǎng)期抗凝及二級(jí)預(yù)防,PE患者長(zhǎng)期抗凝治療的目的是預(yù)防致命性及非致命性再發(fā)的VTE事件。大部分患者應(yīng)用維生素K拮抗劑，而對(duì)于腫瘤患者

14、，低分子量肝素可安全有效地替代維生素K拮抗劑。應(yīng)用維生素K拮抗劑應(yīng)使INR維持在2.5左右（2.0-3.0）。,長(zhǎng)期抗凝治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù),VTE長(zhǎng)期抗凝的必要性來(lái)源于三項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)：其中一項(xiàng)試驗(yàn)表明，對(duì)于有癥狀的脛部靜脈血栓患者，不接受長(zhǎng)期抗凝， 3個(gè)月內(nèi)20%的患者出現(xiàn)有癥狀的靜脈血栓蔓延和/或再發(fā)。另有證據(jù)顯示，發(fā)生近端DVT后，予低劑量普通肝素替代維生素K拮抗劑缺乏療效。進(jìn)一步研究表明，將傳統(tǒng)的抗凝3-6個(gè)月的時(shí)程縮短至4-

15、6周，導(dǎo)致再發(fā)率增高。,不同抗凝治療時(shí)程比較,相比較的治療持續(xù)時(shí)間大致可分為三類：①短程治療與中程治療比較；②不同中程治療比較；③長(zhǎng)期治療與中程治療比較。主要結(jié)論如下：①對(duì)于不明原因的VTE患者，抗凝治療不應(yīng)限于4-6周；②抗凝6或12個(gè)月的預(yù)期再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與抗凝3個(gè)月相似；③長(zhǎng)期抗凝降低再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約90%，但大出血的風(fēng)險(xiǎn)抵消了長(zhǎng)期抗凝的部分益處。通常維生素K拮抗劑治療能很好地預(yù)防VTE的再發(fā)，但是不能消除治療中斷后隨之的再發(fā)

16、風(fēng)險(xiǎn)。 抗凝的時(shí)程需考慮停止抗凝治療患者再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及抗凝治療時(shí)患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，在以上因素中取得平衡。 另一因素是應(yīng)用維生素K拮抗劑使INR維持在2.0-3.0時(shí)的不便，包括需要監(jiān)測(cè)的不便。,長(zhǎng)期抗凝治療出血危險(xiǎn)因素,決定治療時(shí)程不僅需考慮再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還需考慮出血的風(fēng)險(xiǎn)?？鼓委熎陂g出現(xiàn)大出血的危險(xiǎn)因素中，以下因素似乎與臨床有關(guān)：①高齡，尤其75歲以上；②既往胃腸道出血，尤其不具有可逆原因的；③既往非心源性卒中，慢性

17、腎臟或肝臟疾病；④同時(shí)抗血小板治療（若有可能盡量避免）；⑤其他嚴(yán)重的急慢性疾病；⑥抗凝控制欠佳；⑦抗凝監(jiān)測(cè)不理想。,長(zhǎng)期抗凝治療建議,基于以上考慮：對(duì)于不明原因的PE患者建議抗凝至少3個(gè)月。所有患者均需評(píng)價(jià)無(wú)限期抗凝的風(fēng)險(xiǎn)/收益比。對(duì)于首次發(fā)生不明原因的DVT或PE患者，同時(shí)患者出血風(fēng)險(xiǎn)小，而且愿意接受長(zhǎng)期抗凝治療，那么可推薦無(wú)限期抗凝治療。對(duì)于大部分再次發(fā)生的不明原因的PE患者推薦無(wú)限期抗凝。采用降低維生素K拮抗劑劑量

18、但延長(zhǎng)時(shí)程的方案治療特發(fā)性VTE比安慰劑治療安全有效，但該治療方法與傳統(tǒng)的抗凝強(qiáng)度相比，有效性及安全性較低。因此該治療方法不宜普遍使用，僅保留用于經(jīng)選擇的病例。,三、新型抗凝藥物,Xa 和 IIa 凝血通路中的關(guān)鍵步驟,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,,,,,,Xa,X,凝血酶原 II,纖維蛋白,纖維蛋白原,血凝塊,,,,凝血酶 IIa,,,傳統(tǒng)抗凝藥,目前常用于防治靜脈血栓形成的藥物主要有三類：維生素K 拮抗劑、普通肝素和低分子量

19、肝素。維生素K拮抗劑華法林是最常用的口服抗凝藥，臨床使用超過(guò)50年，但存在的問(wèn)題有：起效延緩，安全窗窄受飲食影響頻繁的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）監(jiān)測(cè)及劑量調(diào)節(jié)與多種藥物之間存在相互作用大出血不少見(jiàn),新型抗凝藥,隨著對(duì)凝血分子機(jī)制的深入了解、重組DNA技術(shù)的進(jìn)步、抗凝蛋白質(zhì)的分離和鑒定技術(shù)，以及以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)藥物設(shè)計(jì)的進(jìn)展，加速了新型抗凝藥研發(fā)的步伐。目前已涌現(xiàn)出許多以凝血過(guò)程中特定的凝血因子或凝血步驟為靶目標(biāo)的新型抗凝劑。,新型

20、抗凝藥,新型抗凝藥主要特點(diǎn)：針對(duì)單個(gè)凝血因子的抑制作用，有良好的生物利用度，不存在與食物或藥物的交叉反應(yīng)，藥物起效快，抗凝效果可預(yù)測(cè)，毒副反應(yīng)低。,直接凝血酶抑制劑 F X a抑制劑 其他 水蛭素 磺達(dá)肝癸鈉 重組組織因子抑制物重組水蛭素 生物素化依達(dá)肝素 重組線蟲(chóng)類抗凝肽 （來(lái)匹盧定）

21、 比伐盧定 艾吡沙班 纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1）抑制劑阿加曲班 利伐沙班 XIIIa因子抑制劑希美拉加群美拉加群達(dá)比加群酯,,,,,新型抗凝藥物,直接凝血酶抑制劑,在凝血過(guò)程中，中心環(huán)節(jié)是凝血酶的形成。直接凝血酶抑制劑主要是抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為

22、纖維蛋白，同時(shí)抑制活化因子V(F V a)、活化因子Ⅷ(FNa)、活化因子Ⅸ(F IX a)、活化因子X(jué)Ⅲ(F XⅢa)以及血小板激酶活化受體。直接凝血酶抑制劑直接與凝血酶的活化位點(diǎn)結(jié)合而抑制凝血酶，很少與血漿中的其他蛋白結(jié)合，所以其抗凝效果可以預(yù)測(cè)。,直接凝血酶抑制劑--水蛭素,醫(yī)用水蛭的唾液腺中分離出來(lái)的一種含有65個(gè)氨基酸的多肽，目前以重組形式獲得。潛在缺點(diǎn)：與凝血酶的結(jié)合是不可逆的，無(wú)特異的拮抗劑靜脈注射后半衰期為6O分鐘

23、，皮下注射后為120分鐘。主要經(jīng)腎臟清除，腎功能不全患者應(yīng)注意調(diào)整用藥劑量。抗凝作用可采用活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。,直接凝血酶抑制劑--重組水蛭素（來(lái)匹盧定）,能與凝血酶以1：1比例形成高親和力、不可逆的復(fù)合物，從而使凝血酶失去凝血活性。靜脈注射給藥血漿半衰期為0.5～1 h，通過(guò)腎臟清除，因此腎功能不全的患者需要調(diào)整用藥劑量。用藥安全劑量范圍狹窄，必須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，使APTT維持在正常值的1.5～2.0倍。

24、適應(yīng)證：肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的抗凝治療，并且可作為該類患者手術(shù)中體外循環(huán)的抗凝藥物。,直接凝血酶抑制劑--比伐盧定(bivalirudin),比伐盧定是水蛭素的類似物，是一種含有2O個(gè)氨基酸的合成多肽?？赏瑫r(shí)與凝血酶的活性部位和底物識(shí)別部位結(jié)合而使其喪失活性。同水蛭素一樣，比伐盧定與凝血酶形成1：1復(fù)合物。然而，一旦結(jié)合，凝血酶即裂解比伐盧定氨基末端內(nèi)的脯一精鍵，從而允許凝血酶恢復(fù)活性。這種現(xiàn)象可能使比伐盧定變得比水蛭素更安全

25、。,直接凝血酶抑制劑--比伐盧定,靜脈注射后的血漿半衰期為25分鐘，僅一小部分經(jīng)腎臟排泄。美國(guó)FDA在2000年批準(zhǔn)應(yīng)用臨床，作為普通肝素和血小板糖蛋白II b／IlI a受體拮抗劑的替代藥物應(yīng)用于非高?；颊叩慕?jīng)皮冠脈介入治療。,直接凝血酶抑制劑--阿加曲班 (argatroban),合成的左旋精氨酸(L -Larginine)衍生物，是可逆的直接凝血酶抑制劑。靜脈注射給藥后血漿半衰期為30～45 min，需根據(jù)APTT值(維持在正

26、常值的1.5～2.5倍）進(jìn)行用藥劑量調(diào)整。通過(guò)肝臟清除，嚴(yán)重肝功能不全患者禁用此藥。適應(yīng)證：嚴(yán)重腎功能不全和HIT患者抗凝治療。,直接凝血酶抑制劑---希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群 (melagatran),希美拉加群(ximelagatran，Xim) 是一種合成的直接凝血酶抑制劑。Xim經(jīng)分解為美拉加群(melagatran，Mel)發(fā)揮抗凝血作用。由于Mel口服吸收不良，從而研制出Mel前體藥物Xim。

27、Mel可迅速、可逆性和競(jìng)爭(zhēng)性與凝血酶結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。,直接凝血酶抑制劑---希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群 (melagatran),Mel半衰期為4～5 h，約80 %的美拉加群經(jīng)由腎臟清除。希美拉加群的抗凝效果可以預(yù)測(cè)，而且很少與其他食物或藥物發(fā)生交叉反應(yīng)，所以不需要進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)。大出血的發(fā)生率與華發(fā)林相似，病人耐受良好。但臨床試驗(yàn)表明本藥肝功能損害發(fā)生率較高，嚴(yán)重者可致急性肝功能衰竭而死亡，目前該藥已

28、退出市場(chǎng)。,直接凝血酶抑制劑--達(dá)比加群酯,達(dá)比加群酯是勃林格殷格瀚公司研發(fā)的一種新型、非肽類、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的凝血酶抑制劑。達(dá)比加群酯自身沒(méi)有抗凝血酶活性?？诜蘸蠼?jīng)酯酶轉(zhuǎn)化為活性部分達(dá)比加群，產(chǎn)生凝血酶抑制作用。達(dá)比加群酯被制成膠囊劑，以保證在胃pH值升高時(shí)，仍能被充分吸收。達(dá)比加群血漿半衰期為14～ 17 h，主要由腎臟清除。根據(jù)以前或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，使用達(dá)比加群酯，每天300mg（150mg bid）是最佳劑量。,直接凝

29、血酶抑制劑--達(dá)比加群酯,與華法林相比，達(dá)比加群酯有以下特征抗凝血作用起效快不受飲食影響 不需要進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)與細(xì)胞色素P450之間沒(méi)有交互作用，藥物相互作用發(fā)生率低,F X a抑制劑,有人認(rèn)為，選擇性地抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子，可減少出血風(fēng)險(xiǎn)，原因是這樣可以使少量的凝血酶逃避藥物的抑制作用，繼續(xù)發(fā)揮止血活性。由于F X是凝血共同途徑的起始因子，所以高選擇性的F X a抑制劑能有效地抑制凝血而降低出血風(fēng)險(xiǎn)。另有假設(shè)認(rèn)為，絲

30、氨酸蛋白酶凝血因子每通過(guò)一個(gè)凝血步驟都會(huì)級(jí)聯(lián)放大一次。因此抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子如F X a，其抗凝效果較直接抑制凝血酶為好。,間接F X a抑制劑--磺達(dá)肝癸鈉（Fondaparinux）,Fondaparinux是人工合成的戊多糖，被稱為第三代肝素，能特異而快速地與血漿中的抗凝血酶結(jié)合。 這種結(jié)合能使抗凝血酶的構(gòu)象發(fā)生變化，從而使其與 F X a的親和力大大提高。 當(dāng)抗凝血酶與FX a結(jié)合后，F(xiàn)ondapari

31、nux則從復(fù)合物中解離出來(lái)，繼續(xù)與另一個(gè)抗凝血酶結(jié)合，周而復(fù)始，最終這一復(fù)合物通過(guò)腎臟清除 。,,,IIa,II,纖維蛋白原,纖維血凝塊,外源性凝血途徑,內(nèi)源性凝血途徑,,,,AT,,Xa,,,,,,AT,,,,AT,磺達(dá)肝癸鈉,,Xa,,,,,,,抗凝血酶,磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制,Adapted with permission from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.,,凝血酶,

32、,,,Ephesus試驗(yàn)N = 1817,Pentathlon 2000試驗(yàn)N = 1584,Penthifra試驗(yàn)N = 1250,Pentamaks試驗(yàn)N = 724,總的比值比下降,比值比下降百分比,磺達(dá)肝癸鈉更好,依諾肝素更好,-100,-80,-60,-40,-20,20,0,40,60,80,100,,,,,,,,,,,,,,58.5%,,,,,28.1%,,,,61.6%,,,,,63.1%,,,,,55.3%,,

33、,P = 0.000000000000000001,,近端深靜脈血栓總的比值比下降 = 57.4% [可信限：72.3 - 35.6],磺達(dá)肝癸鈉（1次／天、每次2.5 mg）與依諾肝素在預(yù)防骨科術(shù)后深靜脈血栓時(shí)總體療效的比較：薈萃分析,Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40,間接F X a抑制劑--磺達(dá)肝癸鈉（Fondaparinux）,在本品2.5mg劑量時(shí)不影響APT

34、T、INR，也不影響出血時(shí)間或纖溶活性。 磺達(dá)肝癸鈉一般不引起肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT)。 本品推薦劑量為每日一次2.5mg，皮下注射給藥，無(wú)需根據(jù)體重計(jì)算用量。 魚精蛋白不能中和磺達(dá)肝癸鈉。,間接F X a抑制劑--磺達(dá)肝癸鈉（Fondaparinux）,磺達(dá)肝癸鈉是第一個(gè)經(jīng)美國(guó)FDA（2001年）批準(zhǔn)用于防治靜脈血栓的選擇性F Xa抑制劑。今年9月國(guó)內(nèi)上市，Glaxo Wellcome 公司研發(fā)，商品名：安卓®

35、 ；ARIXTR，目前適應(yīng)證：骨科術(shù)后靜脈血栓防治。明年將增加急性冠脈綜合征的適應(yīng)證。ACCP-8靜脈血栓治療指南、 歐洲心臟病協(xié)會(huì)2008年急性肺栓塞診斷治療指南推薦： 磺達(dá)肝癸鈉抗凝指征ⅠA類。,間接F X a抑制劑—依達(dá)肝素（Idraparinux)生物素化依達(dá)肝素（biotinylated Idraparinux （賽諾菲公司）,依達(dá)肝素是磺達(dá)肝癸鈉的衍生物，由于與抗凝血酶有極高的親和力，使得它的血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)130小時(shí)。

36、因半衰期長(zhǎng)，依達(dá)肝素可每周皮下給藥1次。由于依達(dá)肝素半衰期太長(zhǎng)，存在出血風(fēng)險(xiǎn)較大，因此研發(fā)人員將依達(dá)肝素與生物素整合起來(lái)，開(kāi)發(fā)出生物素化依達(dá)肝素，后者可被親合素中和而中和抗凝作用。,間接F X a抑制劑--生物素化依達(dá)肝素（賽諾菲公司）,生物素化依達(dá)肝素是第一個(gè)長(zhǎng)效的易中和的抗凝藥。它是活化X因子（因子X(jué)a）的選擇性抑制劑，通過(guò)與抗凝血酶III（AT）結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。不需要定期監(jiān)測(cè)抗凝活性，不易受其他藥物或食物的影響，皮下注射

37、3.0mg，每周一次。目前正在進(jìn)行的van Gogh多中心臨床試驗(yàn)將研究生物素化依達(dá)肝素用于治療和預(yù)防靜脈血栓栓塞的有效性和安全性。,直接F X a抑制劑,艾吡沙班(Apixaban) 與利伐沙班(Rivaroxaban)是兩種新型口服抗凝藥物，它們的抗凝活性不依賴抗凝血酶，可直接結(jié)合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子的抗凝血活性。,直接F X a抑制劑--艾吡希班(Apixaban 輝瑞）,近期公布了艾吡希班Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，給予

38、固定口服劑量的艾吡希班與傳統(tǒng)的低分子量肝素及華法林治療相比，有相似的療效和安全性，而不必進(jìn)行抗凝活性監(jiān)測(cè)，更大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。,直接F X a抑制劑--利伐沙班 (Rivaroxaban 拜耳）,近期公布的Ⅲ期臨床試驗(yàn)RECORD-3：利伐沙班（與依諾肝素比較）預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞的效果。入選了2531例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者。利伐沙班組主要終點(diǎn)事件(深靜脈血栓形成、非致命性肺栓塞及全因病死率)減少了49％

39、。有臨床癥狀的靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)減少了64％ 。而出血事件在兩組沒(méi)有明顯差別。該試驗(yàn)結(jié)果使得利伐沙班成為第一個(gè)進(jìn)入臨床應(yīng)用而不需要抗凝監(jiān)測(cè)的口服抗凝藥物。目前正在進(jìn)行的全球多中心臨床試驗(yàn)：愛(ài)因斯坦-DVT評(píng)價(jià)、愛(ài)因斯坦-PE評(píng)價(jià),直接F X a抑制劑--利伐沙班 (Rivaroxaban 拜耳公司）,利伐沙班抑制凝血有劑量依賴性，生物利用度為60%-86%，主要通過(guò)腎臟途徑排泄，對(duì)細(xì)胞色素P450無(wú)誘導(dǎo)作用。半衰期9-12個(gè)小

40、時(shí)。不需要定期監(jiān)測(cè)抗凝活性。不易受其他藥物或食物的影響。每天口服兩次，一次15mg，持續(xù)3個(gè)星期，然后改為每天一次，口服20mg即可。該藥今年9、10月已相繼在加拿大、英國(guó)和德國(guó)上市。國(guó)內(nèi)有望近期上市。,其他新型抗凝藥物----凝血啟動(dòng)抑制劑,以因子Ⅶa／組織因子復(fù)合物為靶目標(biāo)的藥物可以抑制凝血反應(yīng)的啟動(dòng)。已達(dá)到Ⅱ期臨床試驗(yàn)的此類藥物包括重組組織因子途徑抑制物(TFPI)、重組線蟲(chóng)類抗凝肽(NAPc2)。,其他新型抗凝藥物---