acs急性期的抗栓治療

1、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的抗栓治療,未阻塞的管腔,血栓團(tuán)塊,ACS是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的重要臨床表現(xiàn),,,通常由冠脈內(nèi)部分阻塞的血小板血栓形成引起,引起斑塊破裂處GP IIb/IIIa介導(dǎo)的纖維蛋白原交聯(lián)性血小板聚集,,,GP IIb/IIIa,,纖維蛋白原,,動(dòng)脈管壁,血小板,,破裂的斑塊,ACS是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病引起的，與增加心臟原因死亡、心肌梗死及不穩(wěn)定性心絞痛危險(xiǎn)性相關(guān)的一組臨床病狀。,ACS是一組冠狀動(dòng)

2、脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成或血管痙攣而致急性或亞急性心肌缺血的臨床綜合征。,血管完全閉塞,心肌酶譜,CK－ MB 或肌鈣蛋白,,肌鈣蛋白升高或不升高,非ST段持續(xù)抬高的急性冠脈綜合征,ST段持續(xù)抬高的急性冠脈綜合征,血管未完全閉塞,不穩(wěn)定心絞痛，非ST段抬高心梗,ST段抬高心梗,心電圖,,血管腔,診斷,預(yù)后嚴(yán)重性,猝死,進(jìn)展為ST段抬高心梗,,,,,兩型 ACS 的小結(jié),ST 段抬高的心肌梗死（STEMI）閉塞性血栓，纖維蛋白成

3、分為主血管性閉塞，血流持續(xù)中斷，心肌壞死盡早，完全，持續(xù)開通梗死相關(guān)動(dòng)脈溶栓，直接 PTCA“亡羊補(bǔ)牢”，有一定的不可挽救性,ST 段不抬高的心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛非閉塞性血栓，血小板成分為主血流減少，或者間歇中斷，微栓塞穩(wěn)定破裂的斑塊，維持冠狀動(dòng)脈呈開通狀態(tài) 抗栓，抗缺血可“防患未然”，具有可挽救性,ST段抬高,非ST段抬高,ACS主要治療手段,抗缺血治療抗栓治療：抗血小板、抗凝再灌注：血管重建（PCI，CAB

4、G）、溶栓,急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的抗栓治療,抗血小板治療抗凝治療,ACS急性期抗血小板治療方案的研究,NSTEMI入院期間抗血小板治療方案STEMI急性期抗血小板治療方案PCI手術(shù)的抗血小板預(yù)治療方案,NSTEMI住院期間的抗血小板治療方案,2001年發(fā)表于《新英格蘭雜志》的CURE研究入組12563例NSTEMI患者,STEMI急性期抗血小板治療方案,2005年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的 CLARITY研究是急性心梗1

5、0年來(lái)第一個(gè)突破性研究,PCI手術(shù)的抗血小板預(yù)治療方案,PCI-CLARITY研究證實(shí)，在心梗并擬行PCI術(shù)的患者中給予300mg波立維的治療，所帶來(lái)的獲益,PCI患者入院時(shí)波立維復(fù)合劑量的預(yù)處理及PCI術(shù)前再次負(fù)荷劑量所帶來(lái)的獲益,什么時(shí)候需要使用波立維600mg復(fù)合劑量,急診PCI的患者600mg的負(fù)荷劑量將給患者更快更有效的保護(hù),ACS二級(jí)預(yù)防長(zhǎng)期的抗血小板治療方案研究,NSTEMI二級(jí)預(yù)防抗血小板治療方案STEMI二級(jí)預(yù)防抗

6、血小板治療方案PCI術(shù)后長(zhǎng)期的抗血小板治療方案,STEMI與NSTEMI- 累積1年死亡率相當(dāng) -,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,0,7,0,8,0,9,1,STEMI 與NSTEMI 的生存率,發(fā)生 STEMI / NSTEMI后的時(shí)間 （月）,P<0.01,P<0.01,NSTEMI危險(xiǎn)性并不低于STEMI！STEMI 與NSTEMI 院內(nèi)死亡率

7、 / 1年死亡率,Euro Heart Survey Programme ESC Quality Assurance Programme to Improve Cardiac Care in Euroe,,出院后月份,生存率 (存活出院的MI病人),,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,0.9,0.92,0.94,0.96,0.98,1,NSTEMI出院后死亡率高于STEMI,Euro Hear

8、t Survey Programme ESC Quality Assurance Programme to Improve Cardiac Care in Euroe,NSTEMI二級(jí)預(yù)防抗血小板治療方案,CURE研究證實(shí)波立維對(duì)NSTEMI/UA患者的長(zhǎng)期療效,波立維實(shí)現(xiàn)不同危險(xiǎn)分層的NSTEMI/UA患者的顯著臨床凈獲益,CURE研究的后續(xù)分析進(jìn)一步證實(shí)波立維對(duì)不同危險(xiǎn)分層的NSTEMI/UA患者的療效,STEMI二級(jí)預(yù)防抗血小

9、板治療方案,PCI術(shù)后長(zhǎng)期的抗血小板治療方案,波立維應(yīng)該使用多久？,2007年ESC 非ST段抬高ACS指南推薦波立維®用于急性期與長(zhǎng)期治療,Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The European Society of Cardiology 2007. Europ

10、ean Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehm161,2008年ESC STEMI 最新指南推薦波立維®用于急性期與二級(jí)預(yù)防用藥,ESC STEMI Guidelines, EHJ 2008;29:2909-2945,波立維是所有ACS患者急性期和二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵必備用藥,急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的抗栓治療,抗血小板治療抗凝治療,低分子肝素2:1 - 4:1長(zhǎng)固定高無(wú)需

11、低小,抗 Xa:IIa 活性比值血漿半衰期清除率生物利用度需 aPTT 監(jiān)測(cè)對(duì) PF4 的敏感性對(duì)血小板抑制作用,普通肝素1:1短不固定低需要高大,Antman 1998,普通肝素與低分子肝素區(qū)別,幾種低分子肝素的適應(yīng)癥,克賽?是目前中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥最多的低分子肝素,克賽——唯一有VTE的預(yù)防和伴有PE的DVT治療適應(yīng)癥的低分子肝素?？速悺诶锍瘫窖芯縀xtract -TIMI 25，F(xiàn)DA唯一獲得

12、STEMI適應(yīng)癥。,低分子肝素在急性冠脈綜合征患者治療的循證,NSTEACS（不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心梗患者）STEMI（急性心?；颊撸?14天的復(fù)合終點(diǎn),在ACS治療領(lǐng)域依諾肝素是唯一被證實(shí)療效優(yōu)于UFH的 LMWH[1-5],1）[Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21.2）[The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999

13、;20:1553-62. 3）Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 4）Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 5）Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52.,克賽在UA/NSTEMI領(lǐng)域擁有最充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù),1997年起，至今研究的腳步仍未停止……,TIMI 11B(n=391

14、0),23.8%P=0.026,48小時(shí)起效，顯著降低復(fù)合終點(diǎn)危險(xiǎn)事件,死亡、MI或緊急血運(yùn)重建相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低,依諾肝素在住院期間確切的臨床療效,顯著降低14天復(fù)合終點(diǎn)危險(xiǎn),16.2%P=0.02,ESSENCE(n=3171),死亡/MI/再發(fā)心絞痛相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低,14.9%P=0.029,TIMI 11B(n=3910),死亡/MI/緊急血運(yùn)重建相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低,ESSENCE(n=2915),10%P=0.022,TE

15、SSMA-PCI(n=445),62%P=0.005,依諾肝素在2－8天短期使用，長(zhǎng)期保護(hù)可持續(xù)1年,1年時(shí)死亡/MI/再發(fā)心絞痛相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低,1年時(shí)死亡或MI相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低,TESSMA(n=6646),10%P=0.008,依諾肝素良好安全性，確保更佳臨床凈獲益,克賽®：不增加大出血事件發(fā)生危險(xiǎn)[7],TIMI 11B研究,ESSENCE研究,UFH,克賽®,UFH,克賽®,OR(95%CI)

16、0.91(0.47-1.78)P=NS,OR(95%CI)1.52(0.86-2.69)P=NS,患者（%）,患者（%）,UFH,克賽®,,（n=3 171） （n=3 910）,克賽®,[7] Circulation 1999;100:1602-1608.,*大出血定義：明顯出

17、血導(dǎo)致死亡、腹膜后出血、顱內(nèi)出血、或眼底出血，血紅蛋白降低≥3g/dl，需輸血的量≥2U全血。,低分子肝素在急性冠脈綜合征患者治療的循證,NSTEACS（不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心?；颊撸㏒TEMI（急性心梗患者）,抗凝治療作為STEMI再灌注的輔助治療已成共識(shí),ACC/AHA指南,輔助治療在STEMI患者的整個(gè)治療策略中起著重要作用有助于促進(jìn)和維持冠脈再灌注限制MI進(jìn)展，加強(qiáng)心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能,Antman et a

18、l.2004 ACC/AHA practice guideline:e67,2007年ACC/AHA STEMI指南更新對(duì)抗凝的建議,I IIa IIb III,接受溶栓藥再灌注治療的患者應(yīng)在48h內(nèi)進(jìn)行抗凝治療,,C,2006年ACC公布了 ExTRACT-TIMI25——STEMI抗凝治療里程碑研究,全球首個(gè)大型STEMI 溶栓輔助抗凝研究2003年10月啟動(dòng)， 48個(gè)國(guó)家成功入組20，506名患者中國(guó)24個(gè)中心

19、貢獻(xiàn)近500名患者。,研究設(shè)計(jì),STEMI < 6 小時(shí)符合溶栓指征,,醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑 (TNK,TPA, rPA, SK),普通肝素60 U/kg 負(fù)荷劑量12 U/kg/h 維持 48 小時(shí)以上,依諾肝素< 75 y : 30 mg 負(fù)荷劑量 皮下 1.0 mg/kg q12h (Hosp DC)≥ 75 y : 無(wú)負(fù)荷劑量 皮下 0.7

20、5 mg/kg q12h (Hosp DC)CrCl ≤ 30ml/min: 1.0 mg/kg q24 h,雙盲雙模擬期,30天隨訪主要有效性終點(diǎn)：死亡或非致命性卒中主要安全性終點(diǎn)：TIMI嚴(yán)重出血事件,阿司匹林 (ASA),,TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfr

21、actionated heparin; CrCl: Creatinine clearance,,STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction;MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction,97 % 在溶栓治療開始30min內(nèi)接受了研究藥物治療， 平均住院時(shí)間10天,依諾肝素克賽顯著降低主要終點(diǎn)

22、事件（死亡或非致命性心梗）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)17％,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.83 (0.77–0.90)p<0.0001,依諾肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要終點(diǎn)事件 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.90(0.80–1.01)p=0.08,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.77(0.71– 0.85)p<0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%

23、,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,,*ITT: Intent-to-treat,,2,8,并且依諾肝素的顯著優(yōu)勢(shì)在早期（48小時(shí)）即顯示出來(lái),(2006年3月ACC 上首次公布的對(duì)所有患者的分析結(jié)果),僅3例失訪,每1000例接受依諾肝素治療的患者,較UFH減少缺血事件28次僅增加4次TIMI非致命性出血風(fēng)險(xiǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,-15,-7,-6,4,-20,-15,-10,-5,0,5,事件

24、/ 1000 患者,非致命性心梗,緊急血運(yùn)重建,死亡,TIMI 嚴(yán)重出血(非致命),(不增加非致命性顱內(nèi)出血),依諾肝素克賽顯示更佳的臨床凈獲益,ExTRACT-TIMI 25研究PCI亞組,,,,,依諾肝素組10,256例,ExTRACT-TIMI 25研究中共有 20479例患者被隨機(jī)分組,30天中共有2,272例患者接受了PCI治療,UFH組10,223例,,30天中共有2,404例患者接受了PCI治療,4676例患者（2

25、3％）接受了PCI治療,PCI-ExTRACT 患者用藥原則,在隨機(jī)分組后48小時(shí)內(nèi)不推薦行擇期PCI如需進(jìn)行治療時(shí)，僅能使用研究提供的雙盲藥物無(wú)交叉用藥—使用依諾肝素的患者在接受PCI時(shí)，仍然繼續(xù)使用依諾肝素最后一次皮下注射給藥后8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行PCI球囊擴(kuò)張時(shí)，不必額外追加負(fù)荷劑量如果最后一次皮下給藥已超過(guò)8小時(shí)，靜脈給予0.3 mg/kg 負(fù)荷劑量依諾肝素,PCI-ExTRACT研究中，在所有接受PCI手術(shù)治療的亞組中，依諾肝

26、素同樣有效,ENOX更好,比值比,UFH 更好,依諾肝素不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)且顯著降低卒中的發(fā)生率,事件克賽普通肝素 比值比P值 n=2,236 n=2,375TIMI 大出血1.4%1.6%0.87 (0.55-1.39) 0.561TIMI輕度出血3.3%2.4%1.34 (0.95-1.88) 0.093TIMI大出血或輕度出血4.6%4.0%1

27、.15 (0.88-1.51) 0.310 顱內(nèi)出血 0.2%0.4%0.42 (0.13-1.35) 0.182 卒中0.3%0.9%0.30 (0.12-0.75) 0.006,2007年5月18日 FDA批準(zhǔn)抗凝藥物克賽®用于急性ST段抬高型心梗（STEMI）患者的新適應(yīng)癥,在接受溶栓及內(nèi)科治療或PCI治療的急性STEMI患者中已經(jīng)證明，克賽可以降低再發(fā)心?；蛩劳鰪?fù)合終點(diǎn)發(fā)生率。 FDA

28、之所以做出上述批準(zhǔn)，是基于一項(xiàng)里程碑研究ExTRACT-TIMI 25研究結(jié)果，該研究入選患者超過(guò)20000例，該研究結(jié)果已經(jīng)在2006年4月6日的新英格蘭雜志上發(fā)表。 “在STEMI患者治療選擇的評(píng)價(jià)方面，F(xiàn)DA的批準(zhǔn)具有里程碑式意義，隨著依諾肝素這一新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，克賽治療譜貫穿了包括UA/NSTEMI以及STEMI在內(nèi)的所有ACS” （Dr. Elliott Antman）,和抗凝領(lǐng)域同步成長(zhǎng)， 8個(gè)臨床試驗(yàn)，超過(guò)10

29、年循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[1-7],1Cohen M, et al. Circulation. 2000;102:Ⅱ-826.2]Cohen M, et al. J Thromb Thrombolysis.2000; 10:241-246.3]Simoons ML, et al.Eur Heart J. 2001 ; 22 :13.4Montalescot G, et al. N Eng J Med 2006;355(1

30、0):1006-17.5 The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999; 20:1553-62. 6Sherman DG, et al. Lancet 2007;369:1347-55.7The SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54,克賽®——確切的臨床療效,,[3] Circulation. 1999;100:1593-16

31、01.,2007 ACC/AHA 指南對(duì)于抗凝治療更新的內(nèi)容和依據(jù) ---抗凝治療選擇更明確,,依諾肝素（克賽）是唯一被指南推薦使用的低分子肝素，并且是最高級(jí)別的推薦,,I IIa IIb III,接受介入治療的患者依諾肝素治療方案的療效已得到證實(shí)如在診斷性冠脈造影前給予依諾肝素，住院期間應(yīng)持續(xù)應(yīng)用依諾肝素至2-8天。,2007年ACC/AHA UA/NSTEMI指南抗凝治

32、療的更新 ---依諾肝素是唯一獲得指南推薦的LMWH,A,A,,初始藥物治療: 可給予30mg負(fù)荷劑量靜脈注射，維持劑量：每12小時(shí)1mg/kg如肌酐清除率小于30ml/min，24小時(shí)給藥量為1mg/kg，并可延長(zhǎng)給藥間隔,PCI期間：接受初始藥物治療的患者：最后一次皮下給藥不足8小時(shí)：無(wú)需再次給藥最后一次皮下給藥超過(guò)8小時(shí)：0.3mg/kg，靜脈注射未接受初始藥物治療的患者：0.5-0.75mg/kg，靜脈注

33、射,2007年ACC/AHA更新對(duì)抗凝的建議對(duì)于克賽抗凝治療均給出I類推薦,I IIa IIb III,,,,,A,因延長(zhǎng)UFH治療時(shí)間可使HIT發(fā)生危險(xiǎn)增高，如抗凝時(shí)間>48h，建議予非UFH抗凝治療方案療效確定的依諾肝素抗凝方案:依諾肝素（血清肌酐:男性<2.5mg/dl，女性<2.0mg/dl）:<75歲患者,初始治療:30mg靜推,15min后繼以皮下注射1.0mg/kg q.12h；≥

34、75歲的患者，不予靜推用藥，按0.75mg/kg q.12h皮下注射；無(wú)論年齡多少，如果治療期間肌酐清除率（用Cockroft-Gault公式計(jì)算）<30ml/min，皮下給藥方案為1.0mg/kg/24h。在住院期間應(yīng)持續(xù)給予依諾肝素維持劑量達(dá)8天。PCI患者的抗凝治療方案：PCI術(shù)前接受依諾肝素治療的患者， 如最后一次皮下給藥<8h，無(wú)須額外給依諾肝素，如最后一次皮下給藥時(shí)間為8~12h，額外給予依諾肝素0.3mg/

35、kg.iv。,B,,,,A,克賽®(依諾肝素)是目前唯一擁有STEMI適應(yīng)癥的低分子肝素,總結(jié)(1),即使度過(guò)急性期，ACS患者仍處于長(zhǎng)期再發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的高風(fēng)險(xiǎn)STE-ACS和NSTE-ACS處于同樣高的再發(fā)事件風(fēng)險(xiǎn)中，長(zhǎng)期給予氯吡格雷能獲得持續(xù)的治療利益最新指南（2007 ESC）所有ACS患者都推薦立即使用300mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷，繼以每日75mg (I-A)。 除非出血風(fēng)險(xiǎn)增加，氯吡格雷應(yīng)維持使用1