急性肺栓塞診治進(jìn)展2016

1、急性肺栓塞診治進(jìn)展,2016.12.24,,北大醫(yī)學(xué)教授熊卓為,我國優(yōu)秀的八一女籃隊(duì)員王凡 25歲,韓國前總統(tǒng)金大中,這些熟悉的面孔，您是否還記得？,開國大將國防部長羅瑞卿,波蘭著名前奧運(yùn)會女子鏈球冠軍索科利莫維斯卡,網(wǎng)壇黑天鵝美國網(wǎng)球名將小威廉姆斯,,北大醫(yī)學(xué)教授熊卓為,我國優(yōu)秀的八一女籃隊(duì)員王凡 25歲,韓國前總統(tǒng)金大中,您是否知道他們有一個(gè)共同之處 ？,開國大將國防部長羅瑞卿,波蘭著名前奧運(yùn)會女子鏈球冠軍索科利莫維斯

2、卡,網(wǎng)壇黑天鵝美國網(wǎng)球名將小威廉姆斯,1978年死于骨科手術(shù)后VTE,2006年死于骨科手術(shù)后VTE,2010年死于VTE,2009年死于VTE,2009年死于VTE,2011年3月因術(shù)后VTE入院治療導(dǎo)致職業(yè)生涯提前結(jié)束,概念,肺栓塞（PE）,血栓或其他性質(zhì)栓子（氣體、羊水、脂肪等）順血流堵塞肺動脈多數(shù)栓子來源于下肢深靜脈血栓（DVT），肺栓塞+DVT合稱靜脈血栓栓塞癥（VTE）,流行病學(xué)特點(diǎn),相對常見病住院病人發(fā)生率0.4

3、%美國每年P(guān)E新發(fā)人數(shù)超過90萬歐洲尸檢資料肺動脈血栓栓塞的發(fā)生率占18.3% 國內(nèi)尸檢資料表明肺動脈栓塞占尸檢總數(shù)4－11％,診斷技術(shù)提高患病絕對數(shù)量上升 —人口老齡化不良生活方式：吸煙、飲酒、飲食不合理、缺乏運(yùn)動經(jīng)濟(jì)艙綜合癥,發(fā)病趨勢——我國呈迅速增高趨勢,Virchow理論,,Rudolph Virchow1858年提出VTE形成三聯(lián)病理生理理論,PE危險(xiǎn)因素,原發(fā)性危險(xiǎn)因素凝血酶原基因突變抗凝血酶缺乏蛋白C

4、、S缺乏XII因子缺乏血栓調(diào)節(jié)因子異?？沽字贵w綜合征高同型半胱氨酸血癥,PE危險(xiǎn)因素,強(qiáng)易患因素（OR＞10） 骨折（髖部或腿） 髖或膝關(guān)節(jié)置換 普外科大手術(shù) 大創(chuàng)傷

5、 脊髓損傷 弱易患因素（OR＜2） 臥床＞3天 久坐不動（如長途車或空中旅行） 年齡增長 腹腔鏡手術(shù)（如膽囊切除術(shù)

6、） 肥胖 懷孕/產(chǎn)前 靜脈曲張,中等易患因素（OR 2－9） 膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù) 中心靜脈置管 化療 慢性心衰或呼衰 激素替代治療 惡性腫瘤 口服避孕藥治療 中風(fēng)發(fā)作 懷孕/產(chǎn)后

7、 既往下肢靜脈血栓 血栓形成傾向,繼發(fā)性危險(xiǎn)因素,病理生理,30-50%肺血管床阻塞才會發(fā)生血流動力學(xué)改變急性PE時(shí)，sPAP最高可達(dá)70 mm Hg mPAP最高可達(dá)40 mm Hg在PE發(fā)生24~48小時(shí)后，可再次因血栓脫落或右心功能失代償而導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)低心輸出量和通氣血流比失衡可導(dǎo)致低氧血癥,臨床表現(xiàn),80%以上PE患者無任何明顯癥狀有時(shí)暈厥可能是PE的

8、唯一或首發(fā)癥狀鑒別診斷心絞痛主動脈夾層腦卒中肺炎慢性肺血栓栓塞,臨床表現(xiàn),診斷評估方法,血液學(xué)檢查,WBC部分患者WBC可高達(dá)20,000×109/LHgb/Hct一般不影響血紅蛋白含量BNP/NT-proBNP和肌鈣蛋白反應(yīng)患者心衰程度和心肌損傷程度的指標(biāo)協(xié)助判斷PE患者的危險(xiǎn)度分層,D-二聚體,纖維裂解產(chǎn)物，循環(huán)半衰期4-6小時(shí) 診斷PE有80-85% 敏感性和 93-100% 陰性預(yù)測值

9、目前國內(nèi)主要使用乳膠凝聚法測量，敏感性低推薦VIDAS D-dimer, 第二代ELISA 檢測方法，敏 感性高陽性 > 500 ng/ml,2014年ESC PE指南：年齡調(diào)整的D-二聚體界值可提高在老年人群中診斷的準(zhǔn)確性,2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism.,D-二聚體診斷可疑PE的特異

10、度隨著年齡增加，而逐漸下降，在>80歲的患者中下降至10%左右。近期證據(jù)表明在老年人群中采用年齡調(diào)整的界值，可改善D-二聚體診斷的準(zhǔn)確性。,動脈血?dú)夥治?理論上PE可出現(xiàn)低氧血癥和低碳酸血癥但實(shí)際上多數(shù)PE患者測量PaO2正常肺泡動脈氧分壓差在診斷PE方面的價(jià)值高于PaO2，但在排除PE方面仍缺乏特異性和足夠的敏感度,心電圖,SⅠQⅢTⅢ征;II、III、aVF及V1-4 T波改變和ST段異常;完全或不完全性右束支傳導(dǎo)

11、阻滯;因心電圖非特異性ST－T異常被誤診為心肌梗塞的情況時(shí)有發(fā)生，應(yīng)注意鑒別診斷；動態(tài)觀察心電圖的變化;75％可能并無EKG異常，需注意,SIQIIITIII RBBB,I導(dǎo)II導(dǎo)III導(dǎo),V1－V4導(dǎo)T波倒置,V1,V3,V2,V4,胸 片,,Hampton’s hump征,Westermark征,僅少數(shù)患者可觀察到這兩種征象！,超聲心動圖,PE患者應(yīng)行超聲心動圖明確右心結(jié)構(gòu)和功能變化,

12、右心室增大,,室間隔受壓,,,,,,,,,,,否,是,,,否,是,,陽性,陰性,,,,,,*如果患者病情危重，只能進(jìn)行床旁檢查，不考慮行急診CT。,,床旁心超聲動圖在疑診高危PE中的作用大！,,急性肺栓塞超聲評價(jià),肺癌術(shù)后3天，下床后突發(fā)暈厥心肺復(fù)蘇3次，血流動力學(xué)持續(xù)不穩(wěn)定床旁心超提示：右室擴(kuò)張，三尖瓣中度返流術(shù)前超聲心動圖無異常臨床診斷急性肺栓塞（高危組）立即溶栓治療最終恢復(fù)出院,溶栓前,溶栓前,溶栓后,溶栓后,溶栓前,

13、溶栓前,溶栓后,CT肺動脈造影（CTPA）,直接征象：肺動脈中充盈缺損、管腔狹窄及梗阻；中心型、偏心型、附壁型或漂浮型充盈缺損；直接征象陽性可確診PTE間接征象：胸膜增厚及胸腔積液；肺內(nèi)基底貼近胸膜的多發(fā)楔形、三角形、線形和棘狀小病灶；邊界不清尖端指向肺門的楔形或三角形透光度減低區(qū)；肺內(nèi)實(shí)變影；“馬賽克”征,直接和間接征象,CTPA,,,,,,,,CTA：,左肺動脈干內(nèi)的血栓向舌葉延伸,CT肺動脈造影（CTPA）,C

14、TPA直接征象陰性就排除PTE將是非常危險(xiǎn)的！肺栓塞大部分或絕大部分都發(fā)生在段以下的肺動脈！CTPA仍不能發(fā)現(xiàn)很多部位的PTE直接征象 ：肺葉以上的肺動脈栓塞敏感性為80%左右；肺段的肺動脈栓塞敏感性僅為40%左右；肺亞段的肺動脈栓塞敏感性僅為20%左右,核素肺通氣/灌注顯像,主要特征：肺灌注異常而肺通氣正常，即V/Q顯像不匹配；SPECT有更高的價(jià)值，敏感性為: 98%特異性為: 99% 注意：不同技術(shù)（PLA

15、NAR vs SPECT）、檢查時(shí)機(jī)、肺灌注/通氣顯像是否為同期進(jìn)行均可影響結(jié)果,肺動脈造影,急性肺栓塞,,慢性血栓栓塞性肺高壓,,,,PE的規(guī)范化診療程序,臨床可能性評估 合理的診斷流程,PE可能性的臨床評估 PE臨床表現(xiàn)：呼吸困難、胸痛、咯血、心動過速等伴有靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)因素常用評估標(biāo)準(zhǔn)有加拿大Wells評分和修正的Geneva評分,PE可能性的臨床評估,2014年ESC PE指南：新增Wells評分簡化版,Kons

16、tantinides SV, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Nov 14;35(43):3033-69, 3069a-3069k.,,新增,2014年ESC PE指南：新增修訂的Geneva評分簡化版,Konstantinides SV

17、, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Nov 14;35(43):3033-69, 3069a-3069k.,,新增,,,,,,,,,,否,是,,,否,是,,陽性,陰性,,,,,,*如果患者病情危重，只能進(jìn)行床旁檢查，不考慮行急診CT。#經(jīng)食

18、道超聲心電圖對存在右心負(fù)荷過重的PE (經(jīng)螺旋CT確診)患者，肺動脈內(nèi)血栓的檢出率明顯增加；床旁CUS檢出深部靜脈栓塞(DVT)有助于決策。,,,,,,,陽性多排CT,,,,,可疑中低危PE,低/中可能,,,評估臨床可能性,,,高度可能,,,,,,,,,,,,PE+處理*,*肺栓塞的抗凝治療。+段以上肺動脈血栓cT可以作出診斷。#如果單層螺旋CT不支持PE診斷，需要進(jìn)行下肢CUS檢查，以便安全除外PE。&如果臨床高可能性的患

19、者多層螺旋CT是陰性，在停止抗凝治療之前應(yīng)進(jìn)一步檢查。,,,,,,,規(guī)范治療策略,否,,處理策略不同,疑診急性肺栓塞,,休克或低血壓,,是,,,高 危,,非高危,,基于危險(xiǎn)分層,肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)(PESI)和簡化的PESI(sPESI),Konstantinides SV, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embol

20、ism. Eur Heart J. 2014 Nov 14;35(43):3033-69, 3069a-3069k.,,新增,根據(jù)PESI或sPESI劃分中危和低危，并根據(jù)影像學(xué)和生物學(xué)結(jié)果對中危進(jìn)一步細(xì)分,,PESI=肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)；RV=右心室；sPESI=簡化的肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)aPESI Ⅲ-Ⅴ級提示30天死亡風(fēng)險(xiǎn)中等至極高；sPESI>1分提示30天死亡風(fēng)險(xiǎn)高b右心室功能障礙的超聲心動圖標(biāo)準(zhǔn)包括右心

21、室擴(kuò)張和/或右心室-左心室舒張末期直徑比值(大多數(shù)研究中報(bào)告的界值為0.9或1.0)；右心室壁運(yùn)動功能減弱；三尖瓣反流速度增加；或合并以上幾種。CT造影定義的右心室功能障礙為右心室-左心室舒張末期直徑比值(界值0.9或1.0)c心肌損傷標(biāo)志物(肌鈣蛋白Ⅰ或T濃度增加)，或因(右)心室功能障礙導(dǎo)致的心衰(血漿利鈉肽濃度增d患者存在低血壓或休克時(shí)，無需考慮計(jì)算PESI(或sPESI)或?qū)嶒?yàn)室檢查ePESI Ⅰ-Ⅱ級或sPESI 0分的

22、患者，如存在心臟生物學(xué)指標(biāo)升高或影像學(xué)檢查顯示右心室功能障礙，應(yīng)歸為中-低風(fēng)險(xiǎn)。這適用于雖未計(jì)算臨床嚴(yán)重指數(shù)但已經(jīng)有影像學(xué)或生物學(xué)結(jié)果的情況,Konstantinides SV, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Nov 14;35(43):

23、3033-69, 3069a-3069k.,急性期治療——PE伴隨休克或低血壓,溶栓適應(yīng)征,溶栓禁忌征,急性肺栓塞溶栓給藥策略,非高危肺栓塞溶栓指征的判斷,非高危病人不推薦常規(guī)溶栓治療，但可考慮在特定的中危肺栓塞患者和全面考慮增加出血風(fēng)險(xiǎn)的情況后中使用。,是否采取溶栓治療取決于肺栓塞的嚴(yán)重程度，預(yù)后，以及出血風(fēng)險(xiǎn)。對于存在血流動力學(xué)損害的患者，除非有導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的絕對禁忌癥，推薦溶栓治療 (ⅠB)。,中低危PE急性期治療——傳統(tǒng)治療方案

24、,肺栓塞的抗凝治療,為PTE和DVT的基本治療；防止血栓再形成和復(fù)發(fā)，機(jī)體自身纖溶機(jī)制（亢進(jìn)）溶解血栓（也有溶栓作用）；絕大多數(shù)情況下，抗凝治療效果相當(dāng)滿意；臨床疑診PTE時(shí)，即可進(jìn)行抗凝治療,華法林,,普通肝素,,,抗凝藥物種類,低分子肝素,,其他新型抗凝藥物比伐盧定、磺達(dá)肝葵鈉,,抗凝治療,抗凝治療-普通肝素,起效快半衰期短抗凝作用消失快，適用于高危出血患者不經(jīng)腎臟代謝適用于嚴(yán)重腎功能不全患者 (CrCl <

25、30ml/min)孕婦肝素誘發(fā)血小板減少癥（HIT）發(fā)生率相對高需要監(jiān)測aPTT,抗凝治療-普通肝素,Arch Intern Med 1996;156:1645–1649.,抗凝治療-低分子量肝素,分子量 4000-5000 kDa根據(jù)體重給藥，皮下注射，1～2次/日嚴(yán)重腎功能不全(CrCl < 30ml/min)治療劑量需減量使用預(yù)防劑量無需調(diào)整HIT和骨質(zhì)疏松發(fā)生率較普通肝素低注意監(jiān)測肝功能,抗凝治療-磺達(dá)肝

26、癸鈉,人工合成的肝素活性片段：戊多糖分子量：1728 kDa給藥方法預(yù)防劑量 2.5 mg i.h. qd治療劑量需根據(jù)體重調(diào)整 100kg 10mg qd,肝素和低分子量肝素比較,中低危PE急性期治療——新增新型口服抗凝藥物,新型抗凝藥：均為單一作用靶點(diǎn),Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.,AT, 抗凝血酶,僅供內(nèi)部培

27、訓(xùn)使用,達(dá)比加群酯：全新的直接凝血酶抑制劑,達(dá)比加群為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）以濃度依賴方式特異性阻斷凝血酶（IIa因子）活性，其不僅可與游離型IIa因子結(jié)合，還可與血栓結(jié)合型IIa因子結(jié)合。這是繼華法林之后50年來上市的首個(gè)新型口服抗凝藥物，具有里程碑意義,,,組織因子,VIIa,,利伐沙班,,纖維蛋白原,IIa 因子(凝血酶 ),纖維蛋白,,,II 因子 (凝血酶原),,,,,抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成,

28、XIIa,,XIa,,,,Xa,IXa,,利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制劑,Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,不直接影響血小板聚集,抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效,不影響已生成的凝血酶，對初級止血影響小,利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制劑,小分子抑制劑無需輔助因子特異性、競爭性，直接作用于Xa因子活性中心同時(shí)抑制游離的、結(jié)合的X

29、a因子抑制凝血酶的生成——作用于凝血級聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)增階段對凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功能,Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Cli

30、n Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007; Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8,利伐沙班,,,,,,利伐沙班的藥學(xué)性質(zhì),Perzborn E

31、et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–521Tinel H,et al. Blood 2006;108:Abstract 915,雙香豆素類口服抗凝藥，通過抑制依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，從而發(fā)揮抗凝作用對已經(jīng)合成的上述因子并無直接對抗作用，必須等待這些因子在體內(nèi)相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)初始使用VKAs時(shí)，必需與LMWH, UFH或磺達(dá)肝癸鈉合用，直到INR≥ 2.0超過24h

32、 (Grade 1A),抗凝治療-華法林,Kearon et al. Chest 2008; 133: 454S-545S,,口服抗凝藥物比較,阿司匹林治療VTE的“新概念”,阿司匹林是否具有臨床環(huán)境中預(yù)防VTE的價(jià)值呢？WARFASA：阿司匹林可使VTE復(fù)發(fā)率下降42%；不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。ASPIRE：阿司匹林未使VTE復(fù)發(fā)率下降，但顯著降低了動脈血栓栓塞發(fā)生率。綜合：有效抗凝治療結(jié)束后服用阿司匹林100 mg/dVTE復(fù)發(fā)、動

33、脈性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低1/3避免停用口服抗凝藥物之后短期內(nèi)的血栓復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn),N Engl J Med 2012; 366:1959-1967,長期抗凝治療策略,對于延長抗凝的患者，需要定期評估抗凝治療的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比,AT-10 指南更新：抗凝治療（前3個(gè)月）,Bochenek T,The treatment of venous thromboembolism with low-molecular-weight heparins. A

34、meta-analysis.Thromb Haemost. 2012 Apr;107(4):699-716,AT-10 指南更新：合并腫瘤的抗凝,Bochenek T,The treatment of venous thromboembolism with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis.Thromb Haemost. 2012 Apr;107(4):699-716,新版AC

35、CP指南 關(guān)于溶栓治療推薦意見,急性PTE合并低血壓（例如，收縮壓<90mmHg），若無高出血風(fēng)險(xiǎn)，建議溶栓治療（2B級）。對于大多數(shù)不合并低血壓的急性PTE不推薦溶栓治療（1C級）。某些初始不合并低血壓且出血風(fēng)險(xiǎn)低的急性PTE如果開始抗凝治療后出現(xiàn)了進(jìn)行性低血壓，建議溶栓治療（2C級）。,腔靜脈濾器,Konstantinides SV, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnos