poi研究進(jìn)展和診療策略

1、原發(fā)性卵巢功能不全Primary Ovarian Insufficiency (POI)研究進(jìn)展 和 診療策略,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長期結(jié)果評估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長期結(jié)果評估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,POI相關(guān)的術(shù)語,Cooper A et al. Fertil Steril 201

2、3;95:1890-1897,,,,,POI的命名和優(yōu)點,POI命名的優(yōu)點：反映受損的卵巢功能的連續(xù)變化，而非POF那么極端；POI診斷歧視程度低于POF，對患者心理的影響減輕。,Clinical Endocrinology(2008) 68, 499–509,Fuller Albright (1942) 首先提出了POI的命名，他強(qiáng)調(diào)：The end stage of ovarian function is the primar

3、y defect rather than abnormality in gonadotropin secretion;Avoid the discomforting and inaccurate stressing on “failure”, like death-sentence for ovarian function and conception.,POI的定義,Nelson L M. N Engl J Med, 2009, 3

4、60: 606–614,定義原發(fā)性卵巢功能不全（POI）的標(biāo)準(zhǔn)為：40歲以下的婦女；持續(xù)4個月閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)；兩次FSH>40 IU/L（測定間隔超過1個月）。,一份針對4968名1958年出生的女性隊列的審查發(fā)現(xiàn)：7.4% 的女性患上了原發(fā)性或醫(yī)源性POI；較低社會經(jīng)濟(jì)階層此發(fā)病率為3倍以上；患有POI的女性報告QoL的可能性為兩倍；10年之后, 關(guān)于QoL, 身體和精神健康的負(fù)面觀念仍然存在。,Islam and

5、 Cartwright. 帝國理工 2011 (ESHRE 摘要),POI比我們想的還要常見,年齡相關(guān)：40歲以前：1/100；30歲以前：1/1000；閉經(jīng)相關(guān)：原發(fā)性閉經(jīng)患者中：10％~28％； 繼發(fā)性閉經(jīng)患者中：4％~18％ 。,Land T，et al．Gynecol Endoerinol，2000 Aug，14：292·302．,POI的發(fā)生率,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長期結(jié)

6、果評估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,卵巢儲備功能隨著年齡下降,卵泡隨著年齡呈指數(shù)下降，化療之后，可見加速下降p5 = 第5百分位數(shù)，p95 = 第95百分位數(shù),DeVos M et al Primary Ovarian Insufficiency Lancet 2010;376:911.21,卵巢儲備功能隨著年齡下降,健康卵巢儲備功能,卵巢儲備功能下降,年輕的卵巢,衰老的卵巢,分泌量增加,,,分泌量減少,,

7、分泌量減少,DeVos M et al Primary Ovarian Insufficiency Lancet 2010;376:911.21,POI發(fā)生機(jī)制,卵泡功能障礙：卵巢中有卵泡，但病理過程阻礙了正常的功能；卵泡耗竭：卵巢中不存在原始卵泡。,POI發(fā)生機(jī)制1：卵泡功能障礙,原因,信號缺陷: FSH受體突變、促黃體生成激素受體突變；,酶缺乏: 芳香化酶缺乏癥；,自身免疫性: 自身免疫性卵巢炎；,卵泡數(shù)不足: 黃素化卵泡；

8、,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.,POI發(fā)生機(jī)制2：卵泡耗竭,原始卵泡數(shù)量不足: 瞼裂，上瞼下垂，內(nèi)眥贅皮綜合征；,原因,自發(fā)加速性卵泡損失: 特納氏綜合征；,環(huán)境毒素–誘導(dǎo)卵泡損失: 工業(yè)接觸 2-溴丙烷；,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.,POI的發(fā)病原因,POI 病因多數(shù)不明：病因不明（90%）1病因明確（10%）

9、 遺傳基因 7%2 自身免疫 10～50%2,1. Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14 2. Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,POI常見病因分類,Jin M, YU Y and Huang H. August 2

10、012 Vol.55 No.8: 677–686,POI的病因1：遺傳性,46,XX自發(fā)性POI（40歲時女性發(fā)生率1%）單基因異常，綜合癥的一部分（下頁 表格）單基因異常，非綜合征性POI 相關(guān)基因： Bone Morphogenetic Protein 15 （BMP15）Diaphanous homolog 2 （DIAPH2） inhibinalpha subunit （INHA）……X染色體結(jié)構(gòu)異

11、常,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.,伴46,XX POI的代表性綜合征,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.,POI的病因2：代謝性,17%–67%半乳糖血癥婦女伴有POI,糖蛋白、糖脂、氧化壓力和細(xì)胞凋亡的激活可能導(dǎo)致FSH功能障礙,17-OH 缺乏也是引起POI的原因,Jin M, YU Y and Huang H. Augus

12、t 2012 Vol.55 No.8: 677–686,半乳糖血癥,典型的半乳糖血癥會影響AMH和FSH分泌的水平,(實心點為半乳糖組, 空心點為對照組),AMH,FSH,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,POI的病因3：自身免疫性,包括愛迪生氏病、自身免疫性多腺性綜合征、干眼癥、重癥肌無力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)或系統(tǒng)性紅斑狼瘡,POI與許多自身免疫性疾病相關(guān)聯(lián),

13、對自身免疫性POI的診斷是個艱巨的任務(wù),非卵巢抗體介導(dǎo)了自身免疫性損傷：抗FSH和LH受體的抗體，抗甲狀腺抗體T細(xì)胞和T細(xì)胞亞組介導(dǎo)了自身免疫性損傷,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,POI的病因4：醫(yī)源性,化療,環(huán)磷酰胺是非細(xì)胞周期特異性藥物具有細(xì)胞毒性甚至休止細(xì)胞， 這個藥物能導(dǎo)致40%育齡期婦女卵巢衰竭的風(fēng)險 化療藥物對成熟卵泡損害很大，它

14、能使顆粒細(xì)胞凋亡,放療,接受了平均3.45年的全腹照射后，有26%患者發(fā)展成POI，她們平均年齡為23.5歲,手術(shù),盆腔區(qū)域手術(shù)如子宮切除術(shù)，影響卵巢血液供應(yīng)或者引起局部炎癥，而導(dǎo)致POI,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,POI的病因5：病毒性,病毒,腮腺炎性卵巢炎（2-8％）結(jié)核病，瘧疾，痢疾桿菌，水痘，巨細(xì)胞病毒，單純皰疹 一項研究表明，HIV陽

15、性婦女的長期閉經(jīng)風(fēng)險是HIV陰性的婦女的3 倍 HIV陽性婦女中， AFC, FSH, 抑制素 B 和AMH值表現(xiàn)異常,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,POI的病因?qū)W,Panay N and Kalu E. Best Practice & Research Clinical Obstet Gynaecol 2009 (23) 129-140

16、,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長期結(jié)果評估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,POI的臨床表現(xiàn)：月經(jīng),月經(jīng)史原發(fā)性閉經(jīng)：10%~28%為POI繼發(fā)性閉經(jīng)：4%~18%為POI多數(shù)患者：青春發(fā)育正常，已建立規(guī)則的月經(jīng)前驅(qū)表現(xiàn)：多有：包括月經(jīng)稀發(fā), 月經(jīng)頻發(fā), 功能失調(diào)性子宮血；偶爾無：月經(jīng)突然停止不來；停服避孕藥、懷孕分娩后月經(jīng)不恢復(fù)。,Rafique S, Sterling W

17、E , Nelson LM, Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 567–586,POI的臨床表現(xiàn)：生育力,生育能力降低，但是，約50%的POI患者有不同的，難以預(yù)測的殘存卵巢功能1；,有50%-84%患者卵泡有了新的生長，16%-49%有排卵功能2；排卵和卵泡發(fā)育率取決于停經(jīng)時間2。被確診后仍有5%-10%的患者會自發(fā)性妊娠，但這種可能性會隨著時間的延長而減小3。,1 Jin M, YU Y an

18、d Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–6862 Welt CK .Clinical Endocrinology (2008) 68, 499–5093 Kalantaridou SN and Nelson LM, Issue Annals of the New York Academy of Sciences,2000,900:393-402,POI臨床表現(xiàn)譜,Nelson LM. N

19、Engl J Med 2009;360(6):606–14.,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長期結(jié)果評估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,POI的長期結(jié)果,乳腺癌風(fēng)險降低血管舒縮等，更年期癥狀性功能障礙不孕不育早期骨質(zhì)流失心血管疾病心理癥狀相關(guān)疾?。ɡ缂谞钕俨?，阿狄森氏病，糖尿病，多內(nèi)分泌腺病癥),POI 和 乳腺癌風(fēng)險,Collaborative Group on Hormo

20、nal Factors in Breast Cancer, Lancet 1997,,絕經(jīng)前的女性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,<35,35–39,40–44,45–49,50–54,≥55,絕經(jīng)年齡（歲）,相對風(fēng)險,POI 和 更年期癥狀,更年期癥狀是比正常停經(jīng)更常見以及更嚴(yán)重的癥狀。這些癥狀的病因可能是由于絕經(jīng)提前，化療或輔助內(nèi)分泌治療；90％的婦女

21、接受手術(shù)絕經(jīng)會出現(xiàn)明顯的血管舒縮癥狀。80％的乳腺癌女性患者會出現(xiàn)明顯的血管舒縮癥狀；20%的進(jìn)行內(nèi)分泌療法治療乳腺癌的女性會由于血管舒縮癥狀而停止治療。至少在30%的女性中，癥狀會持續(xù)存在。,Hickey M et al Lancet Oncology 2005;6:687-95Ganz P et al J Nat Cancer Inst. 2001; 30:130-34Barron T et al Cancer 2007;1

22、09:832-9,POI 和 更年期癥狀,Leining M G, Gelber S, Rosenberg R, et al. Annals of Oncology,2006 17: 1777–1782,POI 和 骨質(zhì)疏松,POI組的股骨頭和脊柱骨密度顯著低于對照組,Uygur D , Sengül Ö, Bayar D , Arch Gynecol Obstet (2005) 273: 17–19,P＜0.05,

23、P＜0.05,POI 和 骨質(zhì)疏松,Amarante F et al. Brazilian Journal of Medical and Biological Research (2011) 44: 78-83,即使與絕經(jīng)組相比，POI組低骨密度的比率也更高,POI 和 中風(fēng)的風(fēng)險,META分析研究表明，POI患者中風(fēng)風(fēng)險明顯高于對照組,Rocca WA, Grossardt BR, Miller VM et al. Menopause

24、. 2012 March ; 19(3): 272–277,POI 和 心血管疾病風(fēng)險,研究表明，POI患者中總膽固醇和低密度脂蛋白高于對照組，預(yù)示POI患者的心血管風(fēng)險高于正常人,Gulhan I , The Journal of The North American Menopause Society Vol. 19, No. 11, pp. 1231/1234,,,POI 和 心血管疾病風(fēng)險,Atsma F et al Menop

25、ause 2006;13:265-279,Surgical: RR 4.55 (2.56-8.10),Natural: RR 1.27 (1.14-2.53),POI 和 缺血性心臟疾病的風(fēng)險,Lokkegaard et al Maturitas 2006;53:226-233,8.1*(2.0-38.1),3.1 (0.7-15.1),2.2*1.0-4.9,1.20.8-1.9,n.s,丹麥護(hù)士研究：前瞻性隊列，19000

26、 名女性,參考范圍 雙側(cè)卵巢切除 E2指導(dǎo)超過45歲 未給予E2,Rivera C et al Menopause 2009;16: 15-23,*,HR 1.44 (1.01-2.05),HR 0.65(0.30-1.41),HR 1.84(1.27-2.68),*,與過早的手術(shù)停經(jīng)有關(guān)的CVD病死率,HRT 減少過早絕經(jīng)之后CVD病死率增加的風(fēng)險,手術(shù)導(dǎo)致的POI 和

27、CVD病死率,POI 和 心理問題,Mann E et al Climacteric 2012;15:481-9,WHQ 婦女健康問卷調(diào)查，指數(shù)范圍0-1， 數(shù)值越大提示癥狀和問題越多。* P＜0.05，**P＜0.001,研究表明：早絕經(jīng)婦女心理社會功能明顯低于正常絕經(jīng)婦女,POI 和 心理問題,POI婦女常常伴有明顯的心理障礙,Orshan SA, et al. Fertil Steril. 2009 August ; 92(2

28、): 688–693.,一項研究表明， 自發(fā)性46,XXPOI患者社會支持指數(shù)和自尊感都低于對照組,社會支持指數(shù),自尊感,其他和POI相關(guān)的疾病,自發(fā)性原發(fā)性卵巢功能不足與下列疾病相關(guān)：甲狀腺疾病(15-20%)阿狄森氏病(2-3%), (50% 具有腎上腺抗體)糖尿病 (2-3%)多腺體綜合征(3%)眼干/眼表疾病(達(dá)到20%)系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎半乳糖血癥，重癥肌無力其它疾病繼發(fā)的早期停經(jīng)同樣與起始原因的結(jié)果

29、有關(guān),自然停經(jīng)的年齡與引起特定的病死率,68,154 名女性出現(xiàn)自然停經(jīng)，從不吸煙，從未使用HRT在為期20年的前瞻性隨訪期間23,067人死亡癌癥和冠心病分別占到了死亡人數(shù)的23%癌癥是75歲以下女性最常見的死因冠心病是75歲以上女性最常見的死因在40-44歲期間停經(jīng)的女性，比50-54歲期間停經(jīng)的女性的所有致死率的風(fēng)險高出了4%（RR 1.04, 1.00-1.08 ）,Mondul A et al Am J Epide

30、miol.2005;162:1089-97,停經(jīng)年齡和所有原因的病死率的RR,停經(jīng)年齡,Rel 死亡風(fēng)險(所有原因),1.45*,1.12,1.14,1.0,0.90,Ossewaarde M et al. Epidemiology 2005; 16: 556-62,Br Ca篩查隊列中超過12,000名女性 隨訪了17年963例心源性死亡, 812 例因為惡性腫瘤, 2607例 為所有原因,55歲后停經(jīng)女性的壽命預(yù)期比40歲之前停經(jīng)

31、的女性要長兩年,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長期結(jié)果評估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,卵泡的發(fā)育和調(diào)控,1. 卵泡在FSH刺激下生長成熟；2. LH作用于成熟的卵胞，引起排卵并生成黃體。,當(dāng)血清抑制素B和雌激素水平下降時，會對下丘腦和腦垂體產(chǎn)生負(fù)反饋，導(dǎo)致FSH呈現(xiàn)單向上升特性。,Visser, J. A. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 8, 331–341

32、 (2012),卵巢儲備功能降低 (DOR),卵巢儲備功能：卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量，通常用來反映女性的生育能力。卵巢儲備功能降低 (Diminished Ovarian Reserve, DOR)指：卵巢內(nèi)產(chǎn)生卵子的能力減弱，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，此時血清中基礎(chǔ)FSH≥12U/L，E2≥275pmol/L (75pg/ml)，導(dǎo)致生育能力下降。,Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstric

33、s and Gynecology, 2010，26(9): 649-653.,DOR臨床發(fā)展的3個階段,隱匿性階段,生化異常階段,臨床異常階段,FSH正常, 月經(jīng)規(guī)律, 生育能力下降,FSH升高, 月經(jīng)規(guī)律, 生育能力下降,FSH升高, 月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng), 生育能力下降,,40U/L : POI,,提示卵巢功能衰退,POI的臨床評估 1,暫時還沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)！但是，不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的共同點，包括：對于40歲以下的婦女；持續(xù)4個月閉經(jīng)

34、或月經(jīng)稀發(fā)；首先排除：懷孕，人絨毛膜促性腺激素（HCG）陽性；然后排除：導(dǎo)致繼發(fā)性閉經(jīng)的其他原因。,Nelson L M. N Engl J Med, 2009, 360: 606–614,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,POI的臨床評估 2,導(dǎo)致繼發(fā)性閉經(jīng)的其他原因：PCOS：盆腔超聲：卵巢多囊樣病變，竇卵泡計數(shù)很少；正常的促性腺激素，雄激素

35、水平增高，AMH升高；下丘腦性的閉經(jīng)；高泌乳素血癥等垂體性閉經(jīng)；,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,閉經(jīng)的主要類型和診斷,,,,,,,POI的實驗室檢查 1,實驗室檢測的項目，包括：性激素水平：卵泡刺激素 FSH (Follicle-Stimulating Hormone)；雌激素 E2 (Estradiol)；黃體生成素 LH (Luteot

36、ropic Hormone)；泌乳素 PRL (Prolactin)；促甲狀腺激素 TSH (Thyroid Stimulating Hormone);抗苗勒管激素 AMH (Anti-Mullerian Hormone)；抑制素B (Inhibin B)；竇卵泡數(shù) AFC (Antral Follicle Count)；,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 67

37、7–686,Clinical Endocrinology(2008)68, 499–509,卵巢儲備的主要評估指標(biāo),評估卵巢儲備的主要指標(biāo)，包括：月經(jīng)周期第3天的FSH水平； ( 相隔至少1個月，檢測兩次 )AMH；抑制素B；陰道超聲確定的竇卵泡數(shù)；,Cox Land Liu J.International Journal of Women’s Health 2014:6 235-243,FSH vs. AMH,FSH：并

38、非最理想的診斷指標(biāo)；僅在卵泡耗竭的后期才反映出來，有所升高；周期之間變異大；AMH：更好的診斷指標(biāo)，直接反映卵巢儲備的指標(biāo)；在健康婦女，隨著卵泡數(shù)的減少下降。,卵巢功能 和 AMH,Visser, J. A. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 8, 331–341 (2012),正常絕經(jīng)婦女,POI婦女,急性POI婦女,卵巢功能,AMH水平,,病理情況下卵巢功能指標(biāo)的變化,Clinical Endocr

39、inology(2006) 64, 603–610,POI的輔助評估和檢查,更年期提前的家族史評估手術(shù)或癌癥的放療或化療史評估心血管健康評估盆腔超聲檢查骨密度檢查,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.,Rafique, Sterling and Nelson. Obstet Gynecol Clin Nth Am 2012;39:567-86,診斷流程 - 舉例,年齡小于40歲，

40、閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，持續(xù)4個月,,是否妊娠的檢查,是,,陰性,TSH、FSH、催乳素、雌激素等檢查,,FSH和雌激素水平升高,,,FSH和水平上升雌激素水平下降,,1月后重復(fù)檢查一次,,FSH和水平上升雌激素水平下降,,POI,排卵期促性腺激素激增,Cox Land Liu J.International Journal of Women’s Health 2014:6 235-243,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)

41、長期結(jié)果評估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,正常月經(jīng)周期內(nèi)的雌激素水平,Yeung E et al Int. J Obes. 2013;37:237-43,在一個正常的月經(jīng)周期內(nèi)的平均雌激素水平為：100 pg/ml367 pmol/LMishell D.R. Am J O&G 1971;111:60-65,Bid口服2mg的17β-雌二醇：血藥濃度,Bid口服2mg的17β-雌二醇，血藥濃度

42、可以達(dá)到122 pg/ml。,The Journal of reproductive medicine, 37 (1992) 77-84,POI患者 - 雌激素的補(bǔ)充,對POI女性患者，激素補(bǔ)充的目標(biāo)：恢復(fù)雌二醇水平到生理狀態(tài) (100 pg/ml)1, 如:每天100ug經(jīng)皮雌二醇1，或口服4mg的雌二醇2；對于雌激素水平>50 pg/ml 和/或 間歇性子宮出血的婦女，可以口服2mg的17β-雌激素，聯(lián)合周期性孕激素(如:

43、10mg的地屈孕酮)，在有助排卵的同時，足以緩解低雌癥狀2；備注：最好從低劑量開始（如口服17β-雌二醇 2mg），然后根據(jù)實際情況增加到4mg，以避免乳腺脹痛等不良反應(yīng)1。,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.Cox Land Liu J.International Journal of Women’s Health 2014:6 235-243,POI患者 – 孕激素的使用,對

44、于有子宮的婦女，需要在后半周期補(bǔ)充孕激素，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生；根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，POI患者使用100ug/天的經(jīng)皮雌二醇或4mg/天口服雌二醇，孕激素可以選擇醋酸甲羥孕酮 10mg/天 × 12~14d/周期1，或者地屈孕酮 20mg/天 × 12~14d/周期2。,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.King RJ, Whitdhead

45、MI. Feril. Sterli, 1986 Dec; 46(6):1062-6.,芬嗎通的規(guī)格,,,,,第15天至第28天[17β-雌二醇1mg＋地屈孕酮10mg],第15天至第28天[17β-雌二醇2mg＋地屈孕酮10mg],第1天至第14天[17β-雌二醇1mg],第1天至第14天[17β-雌二醇2mg],,,Femoston®1/10,Femoston®2/10,,芬嗎通的優(yōu)勢和用法,芬嗎通2/10

46、是17β-雌二醇2mg和地屈孕酮10mg的復(fù)合制劑，不抑制排卵，服用期間可能懷孕，對胚胎無影響；芬嗎通的用法：對于普通的POI患者：bid口服芬嗎通2/10；對于雌激素水平>50 pg/ml的POI患者：qd口服芬嗎通2/10。,Cox Land Liu J.International Journal of Women’s Health 2014:6 235-243,POI患者 - 雌激素補(bǔ)充的方案,,有子宮,循序治療，無藥

47、片中斷 周期結(jié)束時的常規(guī)出血,持續(xù)的序貫 HRT (人工周期),雌激素,孕激素,,第14天,持續(xù)的雌激素,雌激素,無藥片中斷 因為無子宮，所以無出血,,,無子宮,復(fù)方口服避孕藥,雌激素,孕激素,如：合成雌激素 + 左旋炔諾孕酮,HRT人工周期 vs. 復(fù)方口服避孕藥,許多年輕女性更愿意使用復(fù)方口服避孕藥，但有理論上的原因表明這是不可取的。,HRT vs. 復(fù)方口服避孕藥,對100名受試者進(jìn)行為期12個月的前瞻性隨機(jī)試驗雌激素低下的

48、受試者20-45具有-12個月的閉經(jīng)（過早絕經(jīng)）- 在過去的12個月，月經(jīng)周期超過35天治療- HRT: 2mg 雌二醇 x 14 天，然后是2mg 雌二醇 + 10mg地屈孕酮x 14 天- OC: 0.03mg EE + 0.15mg 左炔諾孕酮x 21 天，然后是乳糖片x 7 天結(jié)果腰椎和髖部的骨密度升高值大于HRT組，并具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義L2 (p< 0.01)L3 (p < 0.001)腰椎

49、總體(p < 0.01) 髖部總體 (p < 0.01),Haines C et al. Hum Reprod. 2013;28(Suppl 1) Abstract P-497,與不同孕激素相關(guān)的血栓栓塞風(fēng)險,ESTHER 病例對照研究271 名連續(xù)VTE病例（平均年齡：61.6歲）， 610名對照（平均年齡：61.5歲）,Canonico M. Circulation 2007;115:840–5.,口服和經(jīng)皮給藥的

50、雌激素對比非（95%置信區(qū)間）用藥者的VTE的校正優(yōu)勢比,（如：地屈孕酮）,微粉化孕酮和地屈孕酮致血栓風(fēng)險低,4.2 (1.5–11.6),0.7 (0.3–1.9),0.9 (0.4–2.3),3.9 (1.5–10.0),,,HRT提高激素水平,Papagianni V, et al. Gynecological Endocrinology, May 2011; 27(5): 291–299,共有9名POI患者，在接收HRT

51、后，雌孕激素水平顯著上升,P ＜ 0.001 from baseline,HRT的重要性,激素補(bǔ)充治療 (HRT) 有助于：殘留卵泡的功能抑制狀態(tài)的解除，F(xiàn)SH和LH的下降1；衰退卵巢內(nèi)殘留卵泡FSH受體的功能復(fù)蘇，恢復(fù)排卵1；緩解低雌癥狀，如：血管舒縮癥狀，陰道萎縮癥狀2；保持骨密度，降低心血管疾病的風(fēng)險2；,* 美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會和國際絕經(jīng)學(xué)會：推薦POI婦女進(jìn)行HRT,1. Wang Y, Qiao J. Journal o

52、f Practical Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9): 649-6532. 2013 IMSR CLIMACTERIC 2013;16:316–337,補(bǔ)充雌激素對卵巢儲備的影響,研究報道：停經(jīng)3年內(nèi)至少有1/3婦女卵巢內(nèi)存在卵泡，但這些殘存卵泡對升高的內(nèi)源性促性腺激素不敏感，因為持續(xù)高水平的FSH對卵泡自身的FSH受體有下調(diào)作用。約25%的POI患者，可能在雌激素治療1~5年內(nèi)使衰退卵

53、巢內(nèi)殘留的部分卵泡功能恢復(fù)，自行恢復(fù)卵泡生長，約有5~8%的患者在雌激素治療期間或之后發(fā)生妊娠。,Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9): 649-653,HRT對排卵功能的作用機(jī)理,Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9):

54、 649-653,,E+P,,,Gn抗體減少，卵泡對FSH敏感性恢復(fù),E2,FSH受體合成↑,殘存卵泡開始發(fā)育,適量補(bǔ)充雌激素,恢復(fù)排卵,FSH↓,解除FSH-R的下調(diào)，抗原減少,FSH反彈性↑,停藥,,,,,,,,,,,,,HRT對排卵功能的作用效果,2007年，Massimo Tartagni 以50例POI患者為研究對象，分別在超促排卵前用口服雌激素或安慰劑，兩組患者都采用相同的促排卵方案。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用雌激素預(yù)治療的患者

55、，較安慰劑組：（1）FSH水平顯著降低；（2）排卵率明顯升高；（3）誘發(fā)排卵成功的患者促排卵前FSH水平≤15U/L。,Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9): 649-653,,誘發(fā)排卵成功的關(guān)鍵？,HRT對排卵功能的作用效果,大部分學(xué)者認(rèn)為：對于POI的患者，雌激素治療越早，卵巢功能恢復(fù)的可能性越大。POI發(fā)生一年內(nèi)使

56、用，有報道1%的患者可恢復(fù)月經(jīng)；POI的患者使用雌孕激素可以誘發(fā)排卵；原發(fā)性閉經(jīng)的患者，青春期可以僅用小劑量雌激素促進(jìn)乳房的發(fā)育，之后再周期性加入孕激素保護(hù)子宮內(nèi)膜。,Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9): 649-653,HRT促進(jìn)子宮的生長發(fā)育,18名平均年齡14.6患有特納氏綜合征女孩子,McDonnell et al

57、. Clinical Endocrinology.2003. 58, 446–450,cm,接收HRT治療后，子宮長度和寬度（子宮容量）顯著增長，接近正常成人子宮大小,HRT改善認(rèn)知功能,接受早期雙側(cè)卵巢切除術(shù)的女性患認(rèn)知障礙或癡呆癥的風(fēng)險比正常絕經(jīng)年齡的女性要高RR 1.46 (1.13-1.90)如果女給予的是HRT，那么RR不會升高。如果保留了卵巢，那么RR不會升高,Shuster L et al Maturitas 2

58、010; 65:161-66,Nappi et al Gynecol Obstet Invest 1999;47: 29-36Farrag et al Dement Geriatr Cogn Disord 2002;13: 193-8Sherwin B et al Psychoneuroendocrinology 1992;17: 485-95,HRT的原則,雌二醇的劑量需要比提前絕經(jīng)老年女性還要高；繼續(xù)治療直到正常絕經(jīng)年齡；如

59、果有子宮，需要增加孕激素；個體化治療：劑量、孕激素的類型、給藥方式；記?。篐RT沒有避孕效果，所以要留意可能出現(xiàn)意外懷孕!,激素依賴型惡性腫瘤POI的治療,非激素治療為第一選擇，包括：管理生活方式因素可樂定SSRI和SNRI –文拉法辛，去甲文拉法辛，西酞普蘭，艾司西酞普蘭和帕羅西汀（不與他莫昔芬同時使用） 加巴噴丁 星狀神經(jīng)節(jié)阻滯,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長期結(jié)果評估和診斷治療和HRT的重要

60、性患者的綜合管理案例分享,POI患者的綜合管理,POI患者的生育選擇,等待自然受孕無子女生活收養(yǎng)領(lǐng)養(yǎng)兒童卵子捐贈胚胎捐贈,POI患者的管理: 生育力,雌激素治療，等待自然受孕,研究表明補(bǔ)充雌激素能夠使患者血清雌激素達(dá)到平均水平；理論上，通過降低POI相關(guān)的高LH水平，HRT治療能夠提高排卵頻率；,卵母細(xì)胞移植技術(shù),該技術(shù)用于促使POI患者懷孕，且成功率很高；,Jin M, YU Y and Huang H. August

61、 2012 Vol.55 No.8: 677–686,對有生育需求的POI患者可以采取以下方法：,其它,冷凍卵子或胚胎技術(shù)；,POI患者的管理: 骨健康,目前沒有共識，推薦：鈣、VitD、負(fù)重鍛煉的頻度和強(qiáng)度；參照圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的指南：元素鈣1200 mg/d；適當(dāng)VitD狀態(tài)：血25(OH)D3 ≥30ng/ml (75nmol/L) 足夠陽光照射+ VitD3 800-1000IU/d；運動：多種形式（慢跑、步行、

62、爬樓梯、加抗阻訓(xùn)練）；二磷酸鹽：如果可能懷孕的話，不建議用，原因骨骼半衰期長、對胎兒的影響未明；年輕患者的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)資料缺乏。,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.,POI患者的管理: 心理健康,對病情進(jìn)行準(zhǔn)確和透徹的解釋；指導(dǎo)患者獲取更多信息的資源以及支持團(tuán)隊；經(jīng)過允許，使家人和伴侶參與到診斷中，以避免可能的孤立；社區(qū)里的資源，例如夫妻咨詢，心理服務(wù)；生育選擇的建議。,Ra

63、fique, Sterling and Nelson. Obstet Gynecol Clin Nth Am 2012;39:567-86,POI患者管理: 營養(yǎng),POI患者需要補(bǔ)充一些預(yù)防心血管病風(fēng)險的食物，多補(bǔ)充VitD；,避免吸煙和飲酒；,POI患者懷孕時，可食用含豐富葉酸的食物有助于預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷。,Rafique S, et al. Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 567–586,內(nèi)

64、 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長期結(jié)果評估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,基本情況和主訴,患者基本情況：性 別：女 年 齡：30歲身 高：1.66m 體 重：59 kg (BMI 21.3)青春期：時間和發(fā)育正常 初 潮：12歲既往

65、史： 18歲開始，因為月經(jīng)不規(guī)律，服用口服避孕藥；主訴： 6個月前為了懷孕，停用避孕藥之后一直沒有來月經(jīng)。,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606–614. 2009,臨床評估 1,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606–614. 2009,首先排除：懷孕；然后排除閉經(jīng)的其他

66、原因，提出以下問題：是否有泌乳（提示高泌乳素血癥）？是否有雄激素分泌過多的癥狀？是否有放療史或化療史？是否有身體狀況下降的早期表現(xiàn)？ 如：糖尿病控制不佳，基礎(chǔ)疾病（乳糜瀉等）是否運動量多大？熱量攝取不足？情感壓力？,FSH水平：升高到絕經(jīng)水平，兩次>40 IU/L；催乳素水平：正常；乳溢癥：沒有；多毛癥和痤瘡：沒有；骨密度檢查：正常。,檢查結(jié)果,Nelson ML. N Engl J Med. 2009

67、February 5; 360(6): 606–614. 2009,初步診斷結(jié)果,該患者診斷為POI，因為符合以下特征：40 IU/L；排除POCS，高泌乳素血癥等。,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606–614. 2009,臨床評估 2,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606–614. 2009

68、,考慮POI的病因，詢問家族史(第一代親屬），如：是否出現(xiàn)過POI？是否出現(xiàn)過脆性X染色體綜合征？(智力障礙，震顫等)是否出現(xiàn)過染色體核型相關(guān)疾?。ㄈ鏣urner綜合征）是否出現(xiàn)過自身免疫性多腺體綜合征？ (甲減，腎上腺皮質(zhì)功能不全，干眼綜合征等）,通過少數(shù)確認(rèn)和POI相關(guān)的基因，輔助實驗室檢測,臨床評估 3,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606–614