pd和pdl的研究進(jìn)展修改

1、PD-1和PDL-1的研究進(jìn)展,蚌醫(yī)一附院腫瘤內(nèi)科王子安 教授,主要內(nèi)容,基本概念作用機(jī)制臨床應(yīng)用未來展望,一、基本概念,程序性死亡因子1及其配體（ PD-1/PD-L1 ）是一對免疫共刺激因子。 正常情況下， PD-1 通過其配體PD-L1 發(fā)揮免疫調(diào)控作用。 近年來， PD-1 及其配體PD-L1 因其參與腫瘤免疫逃逸機(jī)制而受到關(guān)注。 PD-1/PD-L1 信號通路的激活可導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，使腫瘤細(xì)胞逃避

2、機(jī)體免疫監(jiān)視和殺傷，而阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng) 。,1、PD-1的基本概念,PD-1(又稱CD279)是一種免疫抑制性受體，屬于CD28家族成員的Ⅰ型跨膜蛋白，程序性細(xì)胞死亡分子-1受體，1992年由Ishi da等采用消減雜交方法于凋亡的T細(xì)胞雜交瘤中得到并命名。,PD-1的基本概念,PD-1在激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，PD-1胞內(nèi)區(qū)存在兩個酪氨酸

3、殘基，分別參與構(gòu)成了N 端的一個免疫受體酪氨酸抑制基序( i m m unorecept or t yrosi ne-based i nhi bi t ory m ot i f ，ITIM )和C端的一個免疫受體酪氨酸依賴的轉(zhuǎn)換基序( i m m unorecept ort yrosi n-based swi t ch m ot i f ，ITSM ) ； 胞外區(qū)則是由一個IgV 樣結(jié)構(gòu)域組成，含有多個糖基化位點并被重度糖基化，該結(jié)構(gòu)域

4、可以與配體結(jié)合，從而發(fā)揮抑制T細(xì)胞活化的功能。,2、PDL-1的基本概念,PD-L1PD-1有兩種結(jié)合配體，PD-L1和PD-L2，兩者的表達(dá)有所不同 ，PD-L2表達(dá)比較局限，主要表達(dá)在活化的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和少數(shù)腫瘤上 。PD-L1則在活化的T細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞廣泛表達(dá)，同時在機(jī)體一些免疫屏蔽部位如胎盤、眼及其上皮肌肉，肝和血管內(nèi)皮等組織表達(dá)。因此PD-L1在體內(nèi)的作用要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過PD-L2。,PDL-

5、1的基本概念,PD-L1又名CD274，屬于B7家族的成員命名為B7同源1( B7-H 1) 。PD-L1蛋白含有IgV 樣區(qū)、IgC 樣區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞質(zhì)尾區(qū)，其中細(xì)胞質(zhì)尾區(qū)與細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，IgV 區(qū)和IgC 區(qū)則參與細(xì)胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，TNF、IFNγ、IL-4、粒細(xì)胞刺激因子和IL-10等多種細(xì)胞因子可以上調(diào)PD-L1在不同細(xì)胞中的表達(dá)。,PDL-1的基本概念,二、作用機(jī)制,Merlo等認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一種微觀

6、的生物進(jìn)化過程，優(yōu)勝劣汰的自然選擇在此同樣適用，而腫瘤的免疫編輯在自然選擇中扮演至關(guān)重要的角色。目前廣為人知的免疫檢查點包括：CTLA-4~CD80/CD86,PD1~PD-L1/PD-L2，GAL9~TIM3(galectin-9/T cellimmunoglobulin and mucindomain 3)，TCR~LAG3(T cell receptor/lymphocyteactivation gene 3)，and HVEM~

7、BTLA(hepatitis virus entrymediator/B and T lymphocyte atenuator)，其中PD-1/PD-L1已成為近年來腫瘤免疫治療的研究熱點。,腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-1/PD-L1募集免疫抑制細(xì)胞及細(xì)胞因子，降低腫瘤細(xì)胞的抗原性，使免疫微環(huán)境的天平由穩(wěn)態(tài)向免疫抑制傾斜，這個過程被稱為免疫編輯(immunoediting) 。免疫編輯包括清除、均衡、逃逸三個過程。腫瘤細(xì)胞通過免疫編輯最終逃

8、避機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用，形成臨床可以檢測的腫瘤 。,作用機(jī)制,作用機(jī)制,PD-1/PD-L1信號通路是腫瘤細(xì)胞用于抑制機(jī)體免疫的有力武器，深入了解PD-1/PD-L1信號通路及其所導(dǎo)致的抑制性的免疫微環(huán)境對于研究腫瘤免疫治療是不可或缺的。在機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時，PD-1/PD-L1信號通路的激活可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性，防止自身免疫的發(fā)生，而在腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1信號通路激活可使T細(xì)胞免疫效應(yīng)降低，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，促進(jìn)

9、腫瘤生長。,作用機(jī)制,PD-1/PD-L1介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制可能包括以下幾方面：1)抑制多種T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子如GATA-3和T-bet等的表達(dá)。2)抑制CD8 + T淋巴細(xì)胞(細(xì)胞毒性T細(xì)胞，CTL)的增殖和活性，誘導(dǎo)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的凋亡，腫瘤細(xì)胞可由此逃避CTL殺傷，減弱機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。,作用機(jī)制,3)誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡：腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1能通過與PD-1及其他受體結(jié)合增加抗原特異性T細(xì)胞的凋亡。4）.在腫瘤微環(huán)境

10、中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)可抑制腫瘤特異性免疫反應(yīng)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，PD-1/PD-L1的結(jié)合可以促進(jìn)Treg的分化。其中，CD4 + CD25 + Foxp3 + 是一群具有抑制性作用的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，它們可通過細(xì)胞接觸或分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子從而抑制免疫應(yīng)答。,作用機(jī)制,,,PD-1/PD-L1 與腎細(xì)胞癌,PD-1/PD-L1 與非小細(xì)胞肺癌,PD-1/PD-L1 與乳腺癌,臨床應(yīng)用,PD-1/PD-L1 與胃

11、癌,實體腫瘤,1、PD-1/PD-L1 與非小細(xì)胞肺癌,PD-1/PD-L1 信號通路抑制劑作為肺癌免疫治療的新方法，其抗腫瘤療效已經(jīng)得到證實。 國外臨床研究結(jié)果顯示， PD-1/PD-L1 信號通路抑制劑將成為癌癥免疫治療的新靶點。Ⅰ期臨床試驗提示僅有少數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者對于抗 PD-1 抗體有效， PD-L1 陽性、 陰性患者的客觀緩解率分別為 36% 、 10% ，因此， PD-L1 的表達(dá)可能與非小細(xì)胞肺癌免疫治療的效果相關(guān)。,

12、1、PD-1/PD-L1 與非小細(xì)胞肺癌,目前，抗 PD-L1抗體 （ Nivolumab ， pembrolizumab ） 及 抗 PD-1 抗 體（ BMS-936559 、 MPDL3280a 、 MEDI-4736 ）在治療非小細(xì)胞肺癌中的良好效果和安全性已得到越來越多的證實。其中， Nivolumab（ 尼 魯 單 抗） 和 pembrolizumab （默沙東）已進(jìn)行 Ⅲ期臨床試驗。,PD-1/PD-L1 與非小

13、細(xì)胞肺癌,聯(lián)合用藥近期研究顯示， PD-L1 陽性與 EGFR 基因突變關(guān)。 EGFR 基因突變且服用厄洛替尼或吉非替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中， PD-L1 陽性與 PD-L1陰性對比，無疾病進(jìn)展時間明顯延長。 并推測 EGFR信號通路的活化可能是產(chǎn)生 PD-L1 介導(dǎo)的腫瘤免疫逃避的原因之一。 由于 EGFR 抑制劑導(dǎo)致 PD-L1 下調(diào)， EGFR 突變且 PD-L1 高表達(dá)的患者在應(yīng)用 EGFR抑制劑后對吉西他濱和厄洛替尼更

14、加敏感 因此PD-L1 陽性被認(rèn)為可能是潛在的抗 PD-1 抗體治療有效的生物學(xué)靶標(biāo)。,PD-1/PD-L1 免疫療法在NSCLC中的用,2、PD-1/PD-L1 與腎細(xì)胞癌,基礎(chǔ)研究方面，Jilaveanu 等對 34 例腎透明細(xì)胞癌患者術(shù)后的組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn) PD-L1高表達(dá)的患者預(yù)后差；在原發(fā)病灶中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中也表達(dá) PD-L1 ；在腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中， PD-L1 的高表達(dá)與患者分期晚、生存率低、轉(zhuǎn)移快呈正相

15、關(guān),PD-1/PD-L1 與腎細(xì)胞癌,在治療方面， PD-1 抑制劑 BMS-936558 因其毒性低而應(yīng)用于腎細(xì)胞癌，并取得良好效果。 PD-L1 抑制劑 MPDL-3280A 也被證明在腎細(xì)胞癌中有效，且PD-L1 抑制劑較 PD-1 抑制劑療效更加明顯。 在非透明細(xì)胞性腎癌中， PD-L1 陽性與分期晚、分級高、生存時間短相關(guān)，與性別和腫瘤大小無關(guān) ，可作為潛在的生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。,3、PD-1/PD-L1 與乳腺癌,在乳腺腫

16、瘤中，因腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（ TIL ）中存在高表達(dá)的 PD-1 分子， 故推測 PD-1/PD-L1 信號通路可能參與負(fù)性調(diào)控抗腫瘤相關(guān)的免疫反應(yīng)。,PD-1/PD-L1 與乳腺癌,國外學(xué)者 Muenst 等證實， PD-1 陽性高表達(dá)的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞不僅與腫瘤的大小、分期、淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)，還與乳腺癌患者預(yù)后差相關(guān)。 此試驗進(jìn)一步證明 PD-1/PD-L1 信號通路的激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，使得腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖并發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

17、多項臨床試驗證明， PD-1 PD-L1 的表達(dá)可作為評估乳腺癌預(yù)后的獨立因素，并將成為乳腺癌治療的新靶點。,4、PD-1/PD-L1 與胃癌,湯代彬應(yīng)用免疫組化等技術(shù)對 68 例胃癌及癌周正常組織中 PD-1 的表達(dá)進(jìn)行檢測，并結(jié)合臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示 PD-1 的表達(dá)與腫瘤浸潤深度、 TNM 分期、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與患者性別、年齡、腫瘤大小、部位和病理分型無關(guān)。但與其他部位腫瘤不同的是， PD-L1 高表達(dá)的胃

18、癌患者臨床分期較早，而臨床分期較晚的患者低表達(dá)PD-L1 分子，腫瘤浸潤更深，這可能是由于長期的慢性炎癥及進(jìn)展期腫瘤的免疫逃避導(dǎo)致的，但這種猜想尚無胃癌相關(guān)的實驗證實。,PD-1/PD-L1 與胃癌,Sun 等發(fā)現(xiàn)，抗人 PD-L1單克隆抗體 10E10 可抑制與腫瘤相關(guān)的的 T 淋巴細(xì)胞凋亡，此項研究為胃癌的免疫治療提供新的理論依據(jù)。,四、展望,腫瘤的免疫治療是通過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。其作為一種輔

19、助療法與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用。目前 PD-1/PD-L1 信號通路抑制劑在抗惡性腫瘤的重要作用得到廣泛重視。 實驗證明，在多種實體腫瘤中，阻滯 PD-1/PD-L1 信號通路均具有抗腫瘤效應(yīng),其阻滯劑給腫瘤免疫治療帶來了新的方向和希望。,展望,PD-1/PD-L1 抑制劑作為實體瘤免疫治療的新藥已顯示出其優(yōu)勢作用，并且也有實驗證實聯(lián)合化療藥物使得療效更加顯著。隨著越來越多基礎(chǔ)研究和臨床試驗的展開和深入，免疫治療將會成為