惰性nhl研究進(jìn)展

1、NHL發(fā)病率,SEER NHL incidence by age, 1975–1977 and 1998–2000 (male, all races),Age at diagnosis (years),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,?5,5–9,10–14,15–19,20–24,25–29,30–34,35–39,40–44,45–49,50–54,55

2、–59,60–64,65–69,70–74,75–79,80–84,?85,1998–20001975–1977,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,No. per100,000,Ries LAG, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 2003. NCI Web site.,NHL分類,,分類依據(jù),時(shí)間及分類名稱,,形態(tài)學(xué),1942G

3、all & Mallory,,形態(tài)學(xué)/淋巴細(xì)胞生長模式,1956Rappaport,細(xì)胞株及分化,1970sKiel,,細(xì)胞來源,1982Working Formulation,,形態(tài)學(xué)免疫表型遺傳學(xué)特性臨床特性,1994REAL/WHO,,階段性回顧與更新,將來,NHL的工作分類與WHO分類,工作分類低度惡性 A 小淋巴細(xì)胞性 B 濾泡型小裂細(xì)胞為主性

4、 C 濾泡型小裂細(xì)胞和 大細(xì)胞混合性 中度惡性 D 濾泡型大細(xì)胞為主性 E 彌漫型小裂細(xì)胞性 F 彌漫型小和大細(xì)胞混合性 G 彌漫型大細(xì)胞性 高度惡性 H 免疫母細(xì)胞性 I 淋巴

5、母細(xì)胞性 J 小無裂細(xì)胞性,小淋巴細(xì)胞性+漿細(xì)胞樣,濾泡型,（套細(xì)胞）,彌漫大B,WHO分類,,,,,,,濾泡性 (22%),彌漫大B細(xì)胞 (31%),Armitage JO and Weisenberger DD. J Clin Oncol. 1998;16:2780–2795.,套細(xì)胞 (6%),外周T細(xì)胞 (6%),?2% 其他亞型(9%),成人常見的NHL類型,復(fù)合淋巴瘤 (13%

6、),小淋巴細(xì)胞 (6%),邊緣帶B細(xì)胞MALT型 (5%),邊緣帶B細(xì)胞結(jié)節(jié)型 (1%),淋巴漿細(xì)胞 (1%),,,,惰性淋巴瘤的概念 (REAL 1996),B細(xì)胞 CLL/SLL FL I-II LPL MZL,T細(xì)胞 MF/SS T-LGL T-CLL/ PLL ALCL,惰性淋巴瘤的發(fā)病情況,流行病學(xué)：惰性淋巴瘤在美國占成人非霍奇金淋巴瘤的35%，全世界則為22%。惰性淋巴瘤的發(fā)病率在歐洲、亞洲及不發(fā)達(dá)國

7、家要低一些惰性淋巴瘤主要影響到成人，平均年齡59歲，男：女為1：1.7，20歲以下的人罕見。臺(tái)灣：惰性淋巴瘤占NHL的6-13% 中國大陸：惰性淋巴瘤占NHL的5.5-11%惰性淋巴瘤中主要類型是濾泡型，可高達(dá)70%,濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指征（FLIPI）,A年齡 >60 歲PHb 正常E病變區(qū)域

8、 >4S分期 III-IV,Blood 104: 1258, 2004,FLIPI與預(yù)后,FLIPI INDEX,Blood 104: 1258, 2004,FLIPI與總體生存,,Blood 104: 1258, 2004,,濾泡性NHL: FFS與治療第一年mCR狀態(tài),López-Guillermo A, et al. Blood

9、. 1998;91:2955-2960,24,48,72,96,0,月,無失敗比例％,有效病例,無效病例,73 11,31 15,n 失敗,P <.001,,,,,12,36,60,84,,濾泡性NHL: 化療的緩解期（n=104）,Gallagher CJ, et al. J Clin Oncol. 1986;4:1470-1480.,,,,,,,,,2,4,6,8,,,,,,,,,0,20,40,

10、60,80,100,年,緩解病例 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4th,3rd,2nd,1st,0,,,10,12,,,,,,,治療次數(shù)1234,中位緩解期 (月) 16.0 11.2 9.6 3.2,,,惰性淋巴瘤I-II期的治療,占10-20%的病例17個(gè)臨床試驗(yàn)（1066例）表明：放射治療是首選治療，可能治愈加用化療可提高無病生存率，但對總生存期無影響,Lars Br

11、andt, et al: A Systematic Overview of Chemotherapy Effects in Indolent Non-Hodgkin’s Lymphoma. Acta Oncologica V. 40 No. 2/3 pp.213-223, 2001,惰性淋巴瘤III期的治療,占10-15%的惰性淋巴瘤多數(shù)患者用IV期患者的化療方法放射治療的5年的FFS約60%是否能治愈有爭論,惰性淋巴瘤IV期的治

12、療,烷化劑是姑息治療的首選，但經(jīng)常復(fù)發(fā)。加干擾素初始化療，可增加有效率和延長緩解期，但仍無足夠的證據(jù)證明能延長生存期。烷化劑復(fù)發(fā)或耐藥用其他藥物仍有效，特別是蒽環(huán)或嘌呤類。福達(dá)華/米托蒽醌/地塞米松(FMD)有效率高達(dá)70-90%。單克隆抗體（CD20）對約50%復(fù)發(fā)患者有效。,惰性淋巴瘤（IV期）治療回顧：M.D. Anderson 25年總結(jié),IFN: interferon; ATT: alternating triple

13、therapy with CHOD-B/ESHAP/NOPP; FMD: fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone,2003 ASH, Abstract 1446,烷化劑為主的一線化療治療惰性淋巴瘤,福達(dá)華為主的初治方案的療效,聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)難治性－ LG/F/T NHL,ICE: Ifosfamide, carboplatin, and etoposide; ESHAP:etopos

14、ide,methylprednisolone, high dose cytarabine, cisplatin; DHAP: Cisplatin, high-dose Ara-C and dexamethasone; FMD: Fludarabine, MTN, DXM; CMD: Cladribine,MTN,DXM, CMC: Cladribine, MTN,CTX, CMP: Cladribine, MTN, Pred; Ritu

15、ximab+chemotherapy: 3個(gè)研究為聯(lián)合福達(dá)華單藥或FMD或FMC, 3個(gè)研究聯(lián)合bendamustin,FM對比CHOP（±CD20）初治濾泡性淋巴瘤隨機(jī)對照研究,140例初治濾泡性NHL 入組標(biāo)準(zhǔn)：CD20+濾泡性I-II級Ann Arbor II-IV期ECOG 0-2,,,CHOP (n=68),FM (n=72),隨機(jī)分組,,28天為一療程共6個(gè)療程,CR/PR,SD

16、/PD,,,退出研究,CD20單抗,觀察,,CR-,CR+ PR+ PR-,+:bcl2陽性-:bcl2陰性,,Zinzani et al. J Clin Oncol 2004;22(13):2654-2661,FM對比CHOP：完全緩解率和分子學(xué)完全緩解率顯著提高,FM CHOPp值化療后cCR 68% 42%.003mCR 39% 19%.001對未達(dá)CR-用CD20單抗鞏固后cCR

17、 90% 81%-mCR 71% 51%.01,,,,,cCR: 臨床完全緩解mCR: 分子學(xué)完全緩解,Zinzani et al. J Clin Oncol 2004;22(13):2654-2661,FM對比CHOP：RFS,RFS: Relapse-free survive,Zinzani et al. J Clin Oncol 2004;22(13):2654-2661,FM對比CHOP：耐受性顯

18、著提高,Zinzani et al. J Clin Oncol 2004;22(13):2654-2661,兩組無一例出現(xiàn)III/IV級貧血或血小板減少兩組無一例因毒性或感染而死亡,FM對比CHOP：結(jié)論,FM作為一線治療濾泡性淋巴瘤，完全緩解率和分子學(xué)完全緩解率均優(yōu)于CHOP。FM與CHOP的血液毒性相似，但FM方案的非血液毒性（脫發(fā)、惡心嘔吐和周圍神經(jīng)毒性）發(fā)生率明顯低于CHOP方案，耐受性更好由于隨訪時(shí)間較短，F(xiàn)M和CHOP

19、方案的OS和PFS未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,Zinzani et al. J Clin Oncol 2004;22(13):2654-2661,福達(dá)華聯(lián)合環(huán)磷酰胺：惰性NHL（非濾泡型）（GISL）,病例：49例初治（IV期）SLL、IC、MZL方法：FC: 福達(dá)華 25mg/m2 d1-3 環(huán)磷酰胺250mg/m2 d1-3 28天為一療程，共6療程3療程后進(jìn)行中期評估抗感染預(yù)防GC

20、SF不強(qiáng)制使用,Federico et al. ASCO 2005 abstract 6615,福達(dá)華聯(lián)合環(huán)磷酰胺：出色的緩解率,結(jié)果：　35例完成治療，OR97%，CR50% 2年P(guān)FS 80% （中位隨訪14月） III/IV級中性粒細(xì)胞減少：38% III/IV級感染：12%結(jié)論： FC方案對惰性（非濾泡）NHL顯著有效,Federico et al. ASCO 2005 abstract 661

21、5,FCM±R治療復(fù)發(fā)FL、MCL隨機(jī)多中心研究 (GLSG),病例：244例復(fù)發(fā)NHL (FL:122, MCL:95, other: 24)方法：CHOP失敗的FL/MCL－FCM±R治療結(jié)果： FL: R-FCM FCM p CR 39%23%0.013 RR96%71%0.011 PFS3.9y1.7y

22、0.029 OS4y(74%)3.8y0.033,,2005 ASCO,FCM±R治療復(fù)發(fā)FL、MCL隨機(jī)多中心研究 (GLSG),MCL: R-FCMFCM p CR 29%0%0.004 RR58%46%0.282 OS2.5y0.9y0.031結(jié)論：化療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療，可提高復(fù)發(fā)FL和MCL的療效,20

23、05 ASCO,,以福達(dá)華®為主的化療治療惰性淋巴瘤的療效分析,華東地區(qū)協(xié)作組,參加醫(yī)院,瑞金醫(yī)院長海醫(yī)院仁濟(jì)醫(yī)院長征醫(yī)院華山醫(yī)院常州一院鼓樓醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院,安醫(yī)附院上海市第一人民醫(yī)院中山醫(yī)院蘇州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新華醫(yī)院協(xié)和醫(yī)院新橋醫(yī)院中大醫(yī)院,研究目的,觀察以福達(dá)華為主的化療方案在惰性B細(xì)胞淋巴瘤患者中的臨床療效和耐受性。,治療方案,FMD：治療方案 福達(dá)華 30mg/m

24、2 D1-D3 米托蒽醌 10mg/m2 D1 地塞米松 20-30mg/day D1-5 FC： 福達(dá)華 30mg/m2 D1-D3 環(huán)磷酰胺 400mg/天 D1-D3每28天為1個(gè)療程，患者接受1-2個(gè)療程上述方案治療，每個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行療效評估，如果2個(gè)療程后未達(dá)PR，可停

25、止治療，如達(dá)到CR或PR，建議以相同方案鞏固至4-6個(gè)療程,入組條件,惰性淋巴瘤患者 包括: 小淋巴細(xì)胞/CLL 濾泡型淋巴瘤(I,II級) 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤 邊緣區(qū)淋巴瘤 非胃MALT淋巴瘤,療效評估指標(biāo),根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，血清學(xué)檢查，結(jié)合影像學(xué)檢查（B超、X線、CT、同位素掃描）以及骨髓穿刺活檢評

26、估療效。,結(jié)果(有隨訪結(jié)果),一般資料 47例（男:29，女:18）中位年齡52歲（31~71） 初治16例，復(fù)發(fā)難治31例。病理類型 淋巴漿細(xì)胞 3例 濾泡型18例 小淋巴細(xì)胞/CLL 25例 脾邊緣區(qū)1例,治 療情況,治療反應(yīng),無效病例分析,無效病例3例，均為SLL/CLL。其中初治1例，復(fù)發(fā)難治2例。2例采用FC方案治療，1例采用FMD方案治療。,生存統(tǒng)計(jì),治療后中位隨訪期為1

27、2個(gè)月（0~23個(gè)月）,副反應(yīng),4例患者有輕度胃腸道反應(yīng)。血液學(xué)副反應(yīng)：共觀察181例次化療，具體見下頁。,血液學(xué)不良反應(yīng),華東協(xié)作組總結(jié),以福達(dá)華為主的方案治療惰性NHL的OR率為93.62%，CR率為63.83%以福達(dá)華為主的方案可以提供更好的無進(jìn)展生存和總生存療程數(shù)增加，是決定療效的一個(gè)重要因素 4療程（目前） 6療程標(biāo)準(zhǔn)治療,,放射免疫治療 (RIT):NHL治療的新時(shí)代？,Ze

28、valin (90Y-Ibritumomab Tiuxetan)Bexxar (131I-Tositumomab),,,,90Y,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,131I,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,放射性同位素的選擇,90Y具有更高

29、的β射線能量，更長的波長，是放射免疫治療（RIT）的更佳選擇,,,Zevalin vs Rituximab: 隨機(jī)III期臨床,目的: 比較Zevalin和Rituximab對難治復(fù)發(fā)CD20＋惰性NHL（濾泡型或轉(zhuǎn)化型）的療效和安全性,Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:2453?2463,RANDOMISATION,,,Rituximab (375 mg/m2 weekly

30、 ? 4),Stratified by IWF* groupsA to Dortransformed,Zevalin® a 和 rituximab,Day 1:Rituximab (250 mg/m2)111In-ibritumomab tiuxetan (185 MBq [5 mCi])Day 8:Rituximab (250 mg/m2)Zevalin® (15 MBq [0.4 mC

31、i]/kg),Zevalin vs Rituximab: 緩解率,,,Zevalin® (n = 73),Rituximab(n = 70),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,16,30,0,20,40,60,80,100,Patients (%),p = 0.002,p = 0.04,80,56,,OR,CR,,,,,4,,CRu,,,4,Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:2453

32、?2463,Zevalin vs Rituximab: TTP,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,15.0,24.7,10.6,13.2,10.1,10.2,0,5,10,15,20,25,30,Follicular,histology,CR/CRu,All patients,,Zevalin®,,Rituximab,Time (months),Gordon et al. Proc Am Soc Clin Oncol 20

33、03;22:576; Data on file, IDEC pharmaceuticals,Zevalin: 難治復(fù)發(fā)DLBCL 開放性，非隨機(jī)，多中心II期臨床研究,病例：難治復(fù)發(fā)DLBCL （>60歲，不適合autoSCT）A組：化療后（CHOP或CHOP類）n＝76A1：原發(fā)耐藥 n=33A2：1年復(fù)發(fā)（自診斷起）n=33 B組：化療＋CD20后 n＝28方法：Zevalin （90Y ibritu

34、momab tiuxetan）單次給藥,Morschhauser et al, ICML 2005,Zevalin: 出色的緩解率和安全性,結(jié)果：(中位隨訪18月) 化療后 化療＋CD20后 OR 40-58％ 19％ CR/CRu 20-45% 11％ OS A1/A2:未達(dá) 4.6月 A3:26月

35、 僅7%病人因感染需住院治療結(jié)論：Zevalin對難治方法DLBCL療效顯著，耐受性好，為今后作為DLBCL一線治療提供了依據(jù),Morschhauser et al, ICML 2005,NCCN: CLL/SLL推薦治療方案,一線方案福達(dá)華福達(dá)華＋CD20FCFC＋CD20瘤可寧?強(qiáng)的松CTX?強(qiáng)的松CVP,二線方案Alemtuzumab (Campath)PC ( Pentostatin+CTX ) ?

36、 CD20化療(如上) ?CD20或Campath,NCCN：濾泡性淋巴瘤推薦治療方案,一線方案福達(dá)華單藥福達(dá)華＋CD20FMDFMD＋CD20瘤可寧CTXCD20CVP ?CD20CHOP ?CD20,二線方案放免自身移植異基因移植化療-免疫治療,總結(jié),化療仍然是惰性淋巴瘤治療的基礎(chǔ)：福達(dá)華一線治療CR高達(dá)60-80%，顯著優(yōu)于CHOP等化療方案復(fù)治患者完全緩解率約為50-60% 治療耐受性顯著優(yōu)于其