磺酰脲類藥物的合成及藥效學(xué)評(píng)價(jià).pdf

1、糖尿病是一組常見的代謝內(nèi)分泌病，嚴(yán)重地危害著人類的健康，并且，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，糖尿病患者的數(shù)量急劇增加。在我國隨著人民生活水平的提高，糖尿病患病人數(shù)日益增加。 糖尿病的特征為高血糖、糖尿、葡萄糖耐量降低及胰島素釋放試驗(yàn)異常等，高血糖是由于內(nèi)源胰島素缺乏或胰島素抵抗所致，尤其是其各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生常使患者的視網(wǎng)膜、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)受累，成為致殘或致死的主要原因。因此尋找預(yù)防和治療糖尿病的有效藥物已成為世界范圍內(nèi)

2、的一個(gè)重大課題。 大多數(shù)糖尿病患者是II型糖尿病，其是由胰島素抵抗和內(nèi)源胰島素的相對(duì)不足引起的?；酋ｋ迨侵委烮I型糖尿病的重要藥物，其與敏感性ATP鉀離子通道的特異位點(diǎn)結(jié)合，即磺酰脲受體(SuR)，使鉀離子通道關(guān)閉，鈣離子通道打開，觸發(fā)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。因此，在磺酰脲受體為作用靶點(diǎn)基礎(chǔ)上發(fā)展具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高效、低副作用的降糖藥物是本課題研究的主要目標(biāo)。 論文主要進(jìn)行的工作和結(jié)果如下： 1．選擇敏感性ATP

3、鉀離子通道為抗高血糖藥物的作用靶標(biāo)。在對(duì)已有的敏感性ATP鉀離子通道抑制劑的主要特征和構(gòu)效關(guān)系綜合分析的基礎(chǔ)上，選擇苯磺酰脲類化合物為先導(dǎo)化合物，應(yīng)用經(jīng)典的藥物設(shè)計(jì)方法，以胺和磺酰胺為構(gòu)建單元，設(shè)計(jì)了以磺酰脲為母核的目標(biāo)化合物。合成吡咯啉類苯磺酰脲化合物、氧代哌嗪類苯磺酰脲化合物、咪唑烷酮類磺酰脲類化合物及雙磺酰脲化合物，共計(jì)四大類l9個(gè)化合物。 2．經(jīng)實(shí)驗(yàn)探索，確定了三條目標(biāo)化合物的合成路線。通過這三條合成路線，可以在反應(yīng)過程

4、中，在母核上引入不同的取代基。根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)選擇不同的合成路線，可以充分利用合成中所采用或合成的中間體，從而有效地降低合成工作量和提高化合物的合成效率。 反應(yīng)中采用的構(gòu)建單元方便易得，反應(yīng)產(chǎn)物處理也較為方便。因此，可以通過這三條合成路線達(dá)到產(chǎn)生所需的分子多樣性、加快合成速度和獲得足夠量的用于篩選的化合物的合成目的。 3．結(jié)構(gòu)分析和確證，合成的化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1HNMR、MS和元素分析等確證，以確保所采用的合成路線

5、的可靠性和目標(biāo)化合物分子結(jié)構(gòu)的正確性。 4．在合成研究中發(fā)現(xiàn)雙磺酰脲的新合成方法，反應(yīng)簡便易行，反應(yīng)產(chǎn)物也易于處理。為較難合成的該類化合物的合成提供借鑒。 5．應(yīng)用小鼠試驗(yàn)初步篩選了目標(biāo)化合物的降糖作用，用藥劑量為20mg/Kg時(shí)，發(fā)現(xiàn)¨個(gè)化合物有明顯的降糖作用，用藥量為2．5m/Kg時(shí)，發(fā)現(xiàn)有9個(gè)化合物與對(duì)照化合物有相當(dāng)?shù)慕堤亲饔?。?duì)6個(gè)用藥量降為O．5mg/Kg，發(fā)現(xiàn)3個(gè)化合物仍有明顯的降糖作用。 6．急性毒

6、性作用，以有明顯降糖作用的目標(biāo)化合物對(duì)小鼠進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)4個(gè)化合物的半死劑量比格列苯脲對(duì)照組的半死劑量高，急性毒性明顯低。 7．體外降糖作用研究，測定目標(biāo)化合物的體外降糖作用，結(jié)果與小鼠的體內(nèi)降糖作用一致，有10個(gè)化合物有明顯的降糖作用。研究3個(gè)降糖作用較好的化合物的濃度與降糖作用的關(guān)系，結(jié)果表明3個(gè)化合物的降糖作用有濃度依賴性趨勢。 8．對(duì)化合物的構(gòu)效關(guān)系的初步研究。結(jié)果表明：磺酰脲的R基團(tuán)為脂肪環(huán)烴基比脂

7、肪鏈烴基的降糖效果好；R為氮雜環(huán)基團(tuán)，降糖作用較低；雙藥效基團(tuán)藥物限制了對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)改造，生物活性降低。這些結(jié)果有助于我們?cè)跇?gòu)效關(guān)系分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的藥效團(tuán)分析，進(jìn)而設(shè)計(jì)出具有全新結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的活性化合物。 9．目標(biāo)化合物降糖作用機(jī)理的研究，以BGw和PHN為例對(duì)合成的目標(biāo)化合物的作用機(jī)理進(jìn)行初步研究，結(jié)果提示，目標(biāo)化合物能促進(jìn)糖吸收；并加強(qiáng)胰島素對(duì)糖的吸收；目標(biāo)化合物激活與糖轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的激酶活性。 本文所合成的化合物