含氮雜環(huán)類藥物—磺吡酮的合成及定量構效研究.pdf

1、磺吡酮(Sulfinpyrazone)，別名有苯磺唑酮等，化學名為1，2-二苯基-4-[2-(苯亞磺酰基)乙基]-3，5-吡唑烷二酮，是抗痛風藥，促尿酸排泄的作用比丙磺舒強。后因臨床上發(fā)現(xiàn)其能阻止血小板于血管壁的粘連和凝固，亦用于防治某些心血管疾患；現(xiàn)主要作為醫(yī)藥使用。通過認真剖析分子式，基于有機合成化學的原理擬定了合成路線，并針對各步反應原理確立了切實可行的實驗方案。相轉移催化劑催化第一步反應，產(chǎn)率達91.20％。第二步反應加入相轉移

2、催化劑加速反應的進行并提高產(chǎn)率達到64.97％。環(huán)合反應中引入了微波反應實驗，通過與普通回流的方法作對比，產(chǎn)率提高了10個百分點，達46.90％。最后一步氧化中通過改變溶劑的用量使反應更易進行，產(chǎn)率為89.38％?；沁镣淖罱K產(chǎn)品收率為24.83％。而在關鍵中間體二苯肼的合成中，充分考慮實驗條件，設計了三因素三水平的正交實驗，采用L<,9>(3<'4>)正交表進行實驗設計，分別對原料比、溶劑量、反應時間進行了考察，從而選擇出最佳反應條件

3、，產(chǎn)率達95.11％。通過對各個產(chǎn)物測定熔點、折光率、譜圖分析均符合文獻標準。 定量構效關系(QSAR)是考察和分析基本分子結構特征與物化性質或生物活性之間的定量相關關系。分子電性距離矢量(MEDV)是一種描述分子二維結構的拓撲描述子，可適用于藥物與生物及有機、無機等多種類型的簡單分子。H-MEDV是基于分子電性距離矢量，按核外對氫原子之間的電性相互作用貢獻的電子數(shù)目對非氫原子進行分類。本文分別運用MEDV和H-MEDV方法對2

4、8個3,5-吡唑烷二酮衍生物分子進行定量構效研究，建立模型并對磺吡酮的抑制肺炎鏈球菌的活性進行初步預測。MEDV描述子所建模型的計算結果中，在普通檢驗中R<,x>=0.573，方差也較大為1.497；并且交互檢驗中R<'2><,x>(cv>=-1.558，方差為2.921。結果不是很理想。主要原因是結構的復雜性增加，其高級結構影響就變得明顯。整個分子的性質就不僅僅取決于分子內原子的電性距離矢量的影響了，還包括原子間的空間距離、互相之間的

5、空間作用力等。分子電性距離矢量已經(jīng)不能夠準確描述該分子。而利用H-MEDV描述子建立的模型的結果較為理想。我們通過零值優(yōu)化、留一法、留組法以及逐步回歸對模型進行了優(yōu)化后得到了較為滿意的結果。利用V<,4>，V<,2>，V<,1>，V<,9>，V<,6>,V<,5>,V<,3>這幾個描述子來建立線性回歸模型得到了較好的復相關系數(shù)R<,v>=0.858，SD<,v>=0.864，R<,v(cv)>=0.428，SD<,v(cv)>=1.27