氮氧自由基藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計合成及初步藥效學研究.pdf

1、氮氧自由基(nitroxyl nitroxide radicals),是在其結(jié)構(gòu)中包括氮氧偶極(+N-O-)和氮氧自由基(N-O·)的化合物,是一類雙官能團分子。本論文設(shè)計合成了5個新型手性氮氧自由基,并通過系列生物活性實驗證明它們具有抗心肌缺血/再灌注損傷和抗輻射作用。具體內(nèi)容如下:
　　1.以L-脯氨醇為原料,設(shè)計合成了2個手性氮氧自由基L-1、L-2,其結(jié)構(gòu)特點為手性碳原子與氮氧自由基之間有苯氧鍵橋連,優(yōu)化了合成方法,并通過

2、EPR、MS、EA及IR等多種方法對結(jié)構(gòu)進行表征;
　　2.以L-脯氨醇為原料,設(shè)計合成了3個手性氮氧自由基L-3～ L-5,其結(jié)構(gòu)特點為手性碳原子與氮氧自由基咪唑環(huán)直接相連,優(yōu)化了合成方法,并通過EPR、MS、EA及IR等多種方法鑒定了這些自由基結(jié)構(gòu);
　　3.考察了手性氮氧自由基L-1、L-2的抗心肌缺血/再灌注活性。
　　以健康雄性SD大鼠為實驗動物,建立MI/R模型,檢測MI/R前后血清CK、SOD活性及MDA

3、、NO含量的變化。實驗結(jié)果顯示MI/R后血清CK活性明顯減弱,SOD活性明顯增強,MDA含量明顯降低,說明氮氧自由基可以增強機體清除氧自由基能力,抑制細胞脂質(zhì)過氧化;血清中NO含量明顯升高,說明自由基L-1、L-2可以釋放NO。研究結(jié)果證明,自由基L-1、L-2可以改善MIRI大鼠的心功能,且L-1比L-2心肌保護作用更強;該類氮氧自由基兼具清除有害氧自由基和釋放NO的功能,可能通過這一功能發(fā)揮了抗MIRI作用。
　　4.考察了手

4、性氮氧自由基L-3～L-5的抗輻射性能。
　?、胚x用大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細胞進行細胞毒性研究。設(shè)置了6種不同濃度的自由基劑量,分別作用于大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤 C6細胞,通過檢測細胞存活率選出自由基劑量在62.5μg/mL以下的三種濃度作為細胞無明顯毒性劑量;
　?、圃贛TT細胞實驗中,用1.0 Gyγ射線照射大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細胞,統(tǒng)計細胞存活率。與輻照組相比,自由基L-3、L-4、L-5均具有一定的防輻射效果,其中,L-3組細胞存

5、活率最高,防輻射效果最好,故用L-3作為整體動物的研究藥物;
　?、遣捎媒】敌坌岳ッ鞣N小鼠建立輻射模型,研究了不同輻射劑量下小鼠的存活率,輻射對小鼠脾臟、胸腺、骨髓造血干細胞、骨髓嗜多染紅細胞以及對血清 SOD活性和MDA含量的影響。結(jié)果提示,經(jīng)L-3治療的小鼠,生存率明顯提高;脾指數(shù)、脾集落數(shù)、胸腺指數(shù)、骨髓細胞及蛋白水平明顯增加,血清 SOD活性顯著升高,MDA含量明顯降低,PCEMNs明顯降低。以上結(jié)果都表明L-3可以減少輻