乳酸葛根素的合成及藥效學(xué)研究.pdf

1、葛根素（7，4’-二羥基-8-b-D-葡萄糖基異黃酮）為豆科葛屬植物葛根提取的主要活性成分之一，有研究表明葛根素具有多種藥理活性，如降低血管阻力，改善腦及冠脈循環(huán)，降低心肌耗氧量，調(diào)節(jié) NOS活性，抗氧化、抗癌及誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化等作用，且有毒性小、代謝快等優(yōu)點(diǎn)。但因異黃酮類化合物本身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，使葛根素的水溶性和脂溶性均較差，生物利用度不理想，制約了臨床應(yīng)用。
　　為改善葛根素的上述缺點(diǎn)、提高生物利用度，本論文以葛根素為先導(dǎo)化合物，

2、根據(jù)反應(yīng)物結(jié)構(gòu)和?；磻?yīng)特點(diǎn)，采用酰化法制備乳酸葛根素，然后用紫外光譜、紅外光譜和核磁共振進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)。在工藝優(yōu)化方面，本論文用均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，優(yōu)化了原料的配料比、溶劑用量、反應(yīng)時(shí)間和溫度等工藝條件，最后確定最佳的工藝條件為，原料的配料摩爾比1.4：1、反應(yīng)溫度：20℃、反應(yīng)時(shí)間100min及吡啶用量1.0ml。
　　對(duì)合成衍生物進(jìn)行了理化性質(zhì)及穩(wěn)定性的初步研究。在穩(wěn)定性方面，選擇以外觀及薄層色法譜鑒別、HPLC法測(cè)定含量、吸濕增

3、重等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)其溫度、濕度、光線、空氣中的氧氣以及pH值等因素進(jìn)行了考察，結(jié)果表明：衍生物對(duì)高溫、高濕度、強(qiáng)光等均不穩(wěn)定，對(duì)空氣較敏感，在較強(qiáng)堿性的條件下也不穩(wěn)定。在理化性質(zhì)測(cè)定方面，將葛根素分子結(jié)構(gòu)中的4’-酚羥基進(jìn)行?；笃淅砘再|(zhì)發(fā)生了一定的變化。其中，衍生物熔點(diǎn)有所降低，旋光度值相對(duì)于葛根素有所增大，但都為右旋體，水中溶解度有所提高，脂/水分布系數(shù)增大，pKa值有一定的變化。說明經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后的葛根素衍生物，與葛根素比較其水

4、溶性和脂溶性都有一定的改善。
　　抗心肌缺血的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明衍生物能明顯對(duì)抗垂體后葉素所導(dǎo)致的大鼠心肌缺血；抗心率失常的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)衍生物能明顯的對(duì)抗氯仿所致的小鼠心率失常；對(duì)高血脂癥大鼠血液流變學(xué)的研究表明衍生物能顯著改善急性高脂血癥大鼠血液流變學(xué)的相關(guān)指標(biāo)，以上三項(xiàng)研究都表明衍生物的作用均比葛根素的作用強(qiáng)或更顯著。
　　急性毒性實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，通過對(duì)小鼠灌胃最大濃度的乳酸葛根素稠溶液和最大體積乳酸葛根素溶液后，觀察