兒童萬古霉素血藥濃度分布特點與臨床療效及安全性的關(guān)系研究.pdf

1、研究背景：
　　近年來G+球菌在細菌性感染中所占比例日趨增高，目前，肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌等是兒童重癥感染的重要致病菌，因抗菌藥物的更新?lián)Q代、廣泛應(yīng)用及人為濫用，導致耐藥菌株大量出現(xiàn)，迫使兒科醫(yī)生越來越多的選擇萬古霉素治療耐藥的G+球菌感染。萬古霉素的藥理作用與血藥濃度之間有一定的相關(guān)性，但同時萬古霉素也存在嚴重的濃度依賴性耳、腎毒性，因此《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》將其明確列為需要進行血藥濃度監(jiān)測的抗菌藥物之一

2、。關(guān)于萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的報道已經(jīng)很多，但對于兒童患者藥動學的科研報道相對較少。
　　目的：
　　通過監(jiān)測血藥濃度了解萬古霉素的血藥濃度在兒童患者中的分布特點，評價其臨床療效及在兒童用藥中的安全性，為臨床重癥感染患兒用藥提供參考。
　　方法：
　　選擇中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院的2012年11月至2013年4月入院的使用萬古霉素治療的重癥感染患兒為研究對象，共75例。用藥方案:按照藥品說明書兒童常規(guī)用藥10mg/

3、kg.次，每次輸注時間為1h，Q6h給藥。監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度，峰濃度在第4次給藥后0.5-1小時，谷濃度在第4次給藥之前，即在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后留取靜脈血標本2ml，標本統(tǒng)一送至本院藥劑科進行檢測。藥物毒性監(jiān)測:在應(yīng)用萬古霉素前做尿常規(guī)、尿β2-微球蛋白、肝腎功能及病原學等檢查，應(yīng)用萬古霉素期間間隔3天及停藥后第4、7天復查尿常規(guī)、尿β2-微球蛋白、肝腎功能，標本均送本院檢驗科統(tǒng)一檢測，如血藥濃度＞80μ g/mL需監(jiān)測腦干聽覺誘發(fā)電

4、位，了解耳毒性發(fā)生情況，同時觀察其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如紅人綜合征、皮疹等。數(shù)據(jù)應(yīng)用 SPSS16.0軟件處理，利用統(tǒng)計學分析對萬古霉素的血藥濃度分布特點及血藥濃度與臨床療效及不良反應(yīng)的關(guān)系進行評價。
　　結(jié)果：
　　血藥谷濃度與峰濃度間線性關(guān)系良好，方程為C谷=0.605C峰-7.162(r=0.907，P＜0.05)。不同年齡組患兒血藥濃度分布存在顯著差異，其中1-12個月患兒的峰、谷濃度均最高，13-36個月患兒峰、

5、谷濃度均最低，（P峰=0.006，P谷=0.002）。用藥前即存在肝腎功異常組患兒平均峰、谷濃度均明顯高于肝腎功正常組患兒（P峰=0.00，P谷=0.00）。不同年齡組患兒平均峰濃度均明顯低于35ug/mL(P=0.00);年齡在13-36個月組患兒平均峰濃度明顯低于25ug/mL(P=0.005)，說明該組患兒血藥峰濃度未達到治療窗范圍;年齡在1-12個月組及37個月以上組患兒平均峰濃度與25 ug/mL相比差別無統(tǒng)計學意義（P值分別

6、為0.794、0.321），不能說明該兩組患兒血藥濃度未達到治療窗范圍;年齡在13-36個月組患兒及37個月以上組患兒平均谷濃度明顯低于8 ug/mL（P值分別為0.017、0.000），說明該兩組患兒谷濃度未達到治療窗范圍;年齡在1-12個月組患兒平均谷濃度與8 ug/mL相比差別無統(tǒng)計學意義(P=0.524)，但明顯低于12 ug/mL(P=0.002)，不能說明該組患兒谷濃度未達到治療窗范圍。肝腎功正常組患兒平均峰濃明顯低于25u

7、g/mL(P=0.00);平均谷濃度明顯低于8ug/mL(P=0.001)，說明該組患兒峰、谷濃度均未達到治療窗范圍。存在肝功異常組患兒平均峰濃度與25ug/mL相比差別無統(tǒng)計學意義(P=0.953)，明顯低于35ug/mL(P=0.00)，不能說明該組患兒峰濃度未達到治療窗范圍內(nèi);平均谷濃度與8ug/mL相比差別無統(tǒng)計學意義(P=0.337)，但明顯低于12ug/mL(P=0.002)不能說明該組患兒谷濃度未達到治療窗范圍。存在腎功異

8、常組患兒峰、谷濃度與治療窗范圍相比差別無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05），說明該組患兒血藥峰、谷濃度均在治療窗范圍內(nèi)。肝腎功均異常組患兒平均峰濃度明顯高于25ug/mL(P=0.024)，但與35ug/mL相比差別無統(tǒng)計學意義(P=0.194)，不能說明峰濃度超出了治療窗范圍;平均谷濃度與8ug/mL及12ug/mL相比差別均無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05），說明該組患兒谷濃度在治療窗范圍內(nèi)。本次研究中還監(jiān)測到10例先心病患兒血藥濃度，平

9、均峰濃度為28.315ug/mL，平均谷濃度為11.688ug/mL，基本在治療窗范圍內(nèi)。峰、谷濃度與療效的ROC曲線中，曲線下面積分別為0.9、0.987，提示血藥濃度越大，臨床療效為有效的可能性越大(p值分別為0.019、0.004)。入組75例患者治療期間，有14例患兒谷濃度＞10ug/mL，9例患兒谷濃度＞15ug/mL，其中11例患兒出現(xiàn)尿β2微球蛋白一過性升高，6例在停藥4天后恢復正常，3例于停藥7天后恢復正常，2例未徹底恢

10、復，但較用藥期間明顯下降;75例患兒均未出現(xiàn)尿量減少、尿常規(guī)異常及腎臟功能損害加重、紅人綜合癥、藥疹等不良反應(yīng)，甚至用藥前肝腎功異常的患兒隨著感染控制、保肝治療、病情好轉(zhuǎn)后肝腎功也隨之恢復正常。
　　結(jié)論：
　　萬古霉素血藥濃度在不同年齡組、不同體質(zhì)患兒中分布差異顯著，對于年齡在1-12個月、存在肝腎功異常或先心病的患兒中血藥濃度普遍偏高，而一般兒童在常規(guī)用藥劑量下很難達到治療窗范圍，血藥濃度又與臨床療效及不良反應(yīng)存在顯著相