伊曲康唑聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)白血病干細(xì)胞樣細(xì)胞KG1α的生物學(xué)效應(yīng)及作用機(jī)制的研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2012級(jí)碩士學(xué)位論文伊曲康唑聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)白血病干細(xì)胞樣細(xì)胞KGlct的生物學(xué)效應(yīng)及作用機(jī)制的研究課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金(30973454)；中山市科技計(jì)劃重大專(zhuān)項(xiàng)(20113A002)；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2011106)學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)培養(yǎng)類(lèi)型培養(yǎng)層次所在學(xué)院王靜郭坤元教授許曉軍主任醫(yī)師內(nèi)科(血液病)學(xué)學(xué)術(shù)型碩士學(xué)位牡臨觚學(xué)詆輯菘孑訛月20日廣州中文摘要基因有3種同源基因：SonicHedgehog(S

2、hh)、IndianHedgehog(Ihh)和DesertHedgehog(Dhh)，分別編碼Shh、Ihh和Dhh蛋白【4】。Hh信號(hào)通路包含Patched(Ptc)、Smoothened(Smo)和通路下游的轉(zhuǎn)錄因子Ci／Gli、絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制劑(SuFu)、類(lèi)運(yùn)動(dòng)蛋白Costal2(Cos一2)、蛋白激酶A(PKA)等多種蛋白。在正常情況下(無(wú)Hh)，Ptc抑制Smo的活性，同時(shí)全長(zhǎng)的Ci／G

3、li會(huì)被PKA、GSK3及CKI磷酸化，并降解為片段化的Ci75，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。而在有Hh的情況下，Hh與Ptc結(jié)合后，解除Ptc對(duì)Smo的抑制，導(dǎo)致Smo被PKA、CKI磷酸化并在膜上聚積，同時(shí)Smo分子的C。末端發(fā)生構(gòu)象改變，由閉合的無(wú)活性的狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_(kāi)放的有活性的狀態(tài)，進(jìn)而激活下游通路。它是調(diào)控胚胎發(fā)育、組織的形成和造血功能的關(guān)鍵因素”1。它可影響干細(xì)胞，組織細(xì)胞的分化、增殖和凋亡。在成人體內(nèi)，Hh信號(hào)通路的

4、活躍對(duì)于組織修復(fù)與再生是必要的【10】。主要是由于Hh通路下游Glil轉(zhuǎn)錄激活因子可以誘導(dǎo)G1／S細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞的增殖；也可以直接誘導(dǎo)抗凋亡因子Bcl2表達(dá)以抑制凋亡；還可直接激活可促進(jìn)上皮組織向間質(zhì)轉(zhuǎn)化的因子的轉(zhuǎn)錄以提高腫瘤的侵襲性。因此，Hedgehog信號(hào)通路的紊亂與惡性腫瘤的形成、生長(zhǎng)和維持有關(guān)如黑色素瘤112，131、前列腺癌‘141、胰腺癌‘151、腸癌[161、乳腺癌㈣、惡性膠質(zhì)瘤1181等。一些血液系統(tǒng)

5、腫瘤【89，‘1，19。271如急性白血病(AML、ALL)、慢性粒細(xì)胞性白血病(Chronicmyelogenousleukemia，CML)、CLL、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤(MM)均是依賴(lài)Hedgehog信號(hào)通路。近年來(lái)有許多研究【10，28】顯示Hh信號(hào)通路對(duì)于惡性腫瘤干細(xì)胞的維持和擴(kuò)散起著非常重要的作用。Zhao掣11J認(rèn)為Smo的活化對(duì)鼠和人CML干細(xì)胞數(shù)量的維持是必須的，Smo能增加CML干細(xì)胞的數(shù)量并使病情惡化，而Smo的缺