一種新的呫諾美林衍生物EUK1001促進小鼠神經(jīng)生成.pdf

1、中樞膽堿能系統(tǒng)參與認知功能的發(fā)揮和神經(jīng)生成的調(diào)節(jié),且與AD的病理過程密切相關。其中,M1受體主要在前腦和海馬區(qū)表達,已有研究表明其激動劑呫諾美林(Xanomeline)能改善認知功能并緩解AD的病理癥狀,已進入臨床試驗,但由于嚴重的外周副反應而限制了其臨床應用。在本實驗室既往的研究中發(fā)現(xiàn)一種新的呫諾美林衍生物EUK1001可以改善老年小鼠的學習記憶功能并且能夠增強海馬的突觸可塑性。而且值得注意的是,相比呫諾美林,EUK1001具有更小的

2、毒副作用。
　　 基于EUK1001能夠改善小鼠學習記憶功能并且增強其大腦的突觸可塑性,以及認知功能與神經(jīng)生成之間的相互關系,EUK1001可能也會影響成年小鼠的神經(jīng)生成。為驗證這種可能性,對C57BL/6J小鼠給予15天的EUK1001處理,注射胸腺嘧啶的類似物BrdU標記新生的神經(jīng)細胞,通過免疫組化實驗,結合神經(jīng)細胞分化成熟各階段特有的生物標志分析,檢測小鼠神經(jīng)生成的變化。發(fā)現(xiàn)EUK1001處理促進小鼠海馬的神經(jīng)前體細胞增殖

3、與新生神經(jīng)細胞的存活,但對其分化無顯著影響,對側腦室室管膜下區(qū)的神經(jīng)生成也沒有明顯效果。
　　 為了初步探索EUK1001處理促進神經(jīng)細胞增殖的機制,選擇了6個文獻報道與成年神經(jīng)生成有關基因,對其在小鼠海馬中的表達情況進行了實時熒光定量PCR分析。結果顯示,EUK1001處理明顯增加了BDNF在海馬中的表達水平,但對其它相關基因的表達沒有顯著影響。這提示,EUK1001出來可能通過提高BDNF表達,進而促進海馬神經(jīng)細胞增殖。