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文檔簡介
1、目的:本研究通過高脂飼料喂養(yǎng)自發(fā)性高血糖(otsuka long-evans tokushima fatty,OLETF)大鼠建立胰島素抵抗(insulin resistance,IR)模型,并進一步用替米沙坦、吡格列酮進行藥物干預(yù),旨在:1、探究白細胞介素-18(interleukin-18,IL-18)在IR大鼠血清中表達量的變化;2、觀測Toll樣受體4(Toll like receptor4,TLR4)在IR大鼠血清和心肌組織中
2、表達量的改變;3、探討血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(AT1R)替米沙坦對IL-18水平的影響及其改善IR的可能機制;4、探討吡格列酮對TLR4水平的影響及其降低心血管疾病風(fēng)險的可能機制。
方法:36只雄性O(shè)LETF大鼠(4周齡,SPF級),同系同齡LETO(long-evanstokushima fatty)大鼠12只,體重約140-190g,用標(biāo)準(zhǔn)飼料在清潔環(huán)境中喂養(yǎng)4周。在8周齡時,給所有OLETF大鼠喂以高脂飼料,于28周
3、齡時禁食12小時,檢測所有大鼠的空腹血糖(FBG)、血清胰島素(FINS)的水平,并計算胰島素抵抗指數(shù)[HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5]和胰島素敏感指數(shù)[ISI=Ln1/(FBG×FINS)],判斷是否成功建立IR模型。將36只成功建模的IR大鼠采用隨機數(shù)字表法分為3組,模型組(M)12只繼續(xù)喂以高脂飼料,替米沙坦(T)組12只喂以替米沙坦(5mg/kg·d)加高脂飼料,吡格列酮(P)組12只喂以吡格列酮(2mg/kg·
4、d)加高脂飼料,LETO大鼠12只作為對照(NC)組,一直給予標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)。藥物干預(yù)20周后再次禁食12小時,采用葡萄糖酶法測定FBG,放射免疫法測定FINS,全自動生化分析儀測定甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)。采用雙抗體夾心ELISA法測定IL-18、TLR4,嚴格按照說明書操作,然后迅速處死大鼠,取出大鼠心肌、胰腺、腎臟等組織放于凍存管中,并于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆?,用We
5、stern Blotting測定TLR4蛋白在所有大鼠心肌組織中的表達量變化。所有結(jié)果均采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行分析處理。
結(jié)果:1、各組間的FBG, FINS,HOMA-IR和ISI的對比:與NC組相比,M組的FBG, FINS,HOMA-IR的水平顯著增高,ISI的水平也顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;T組、P組與M組比較,F(xiàn)BG, FINS,HOMA-IR的水平顯著降低,ISI水平顯著增高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.
6、05或P<0.01)。
2、各組間血脂代謝指標(biāo)的比較:M組TC,TG, LDL-C水平明顯高于NC組,HDL-C水平明顯低于NC組;T組與M組相比,TC,TG, LDL-C的水平顯著降低,而HDL-C的水平卻無明顯變化,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),與M組相比,P組的TC,TG, LDL-C的水平明顯降低,而HDL-C的水平也明顯升高,差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。
3、各組間大
7、鼠血清IL-18,TLR4水平的比較:M組IL-18T, LR4水平明顯高于NC組,與M組相比,T組的血清IL-18,TLR4的水平明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與M組相比,P組的血清中IL-18,TLR4的水平亦明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
4、各組心肌組織中TLR4蛋白水平的表達:M組心肌組織中TLR4蛋白水平明顯高于NC組,T組與M組相比,心肌組織中TLR4蛋白水平明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義
8、(P<0.05或P<0.01),P組與M組相比,心肌組織中TLR4蛋白水平明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
5、IL-18、TLR4與HOMA-IR的相關(guān)性分析:Pearson相關(guān)性分析提示IL-18,TLR4與HOMA-IR呈正相關(guān)(P<0.05)。
6、HOMA-IR與各變量間多元logistic回歸分析:以HOMA-IR為因變量,以FBG, FINS,TG, TC,HDL-C,LDL-C,IL-18
9、,TLR4為自變量,在α=0.05水平上進行多元logistic回歸分析,結(jié)果顯示IL-18,TLR4是HOMA-IR的影響因素。
結(jié)論:1、高脂喂養(yǎng)后存在胰島素抵抗的OLETF大鼠血清中FBG, FINS,HOMA-IR,TC,TG, LDL-C,IL-18,TLR4水平明顯升高,ISI,HDL-C水平明顯降低。
2、替米沙坦干預(yù)后,IR大鼠血清FBG, FINS,HOMA-IR,TC,TG, LDL-C,IL-1
10、8,TLR4水平明顯降低,ISI水平明顯升高,表明替米沙坦可以通過改善IR大鼠的糖脂代謝,降低炎癥因子IL-18的水平改善其胰島素抵抗。
3、吡格列酮干預(yù)后,IR大鼠血清FBG, FINS,HOMA-IR,TC,TG, LDL-C,IL-18,TLR4水平明顯降低,ISI,HDL-C水平明顯升高,表明吡格列酮既能顯著改善IR大鼠的胰島素抵抗。
4、應(yīng)用Western Blotting法測定OLETF大鼠心肌組織中TL
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