羅格列酮聯(lián)合替米沙坦對(duì)大鼠腎間質(zhì)纖維化的干預(yù)作用.pdf

1、【背景和目的】腎小管間質(zhì)纖維化在所有進(jìn)展性腎臟疾病中起重要作用。無(wú)論何種病因引起的。腎小管間質(zhì)纖維化，總是有間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、多種細(xì)胞因子表達(dá)，并最終表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度聚集?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)／組織金屬蛋白酶抑制物(tissueinhibitorofmatrixmetalloproteinase,TIMPs)是細(xì)胞外基質(zhì)代謝的重要酶系，與腎小管間質(zhì)損傷關(guān)系密切。羅格列酮(Ros

2、iglitazone,RGZ)屬噻唑烷二酮類(lèi)，通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體Y而發(fā)揮作用。替米沙坦(Telmisartan,TEL)屬血管緊張素II1型受體阻斷劑，通過(guò)阻斷AT!受體發(fā)揮作用。近年研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮還可下調(diào)ATl受體表達(dá)；替米沙坦可部分激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體Y。二者均可減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βl(transforminggrowthfactor-βi,TGF-B1)表達(dá)，減輕MMPs／TIMPs系統(tǒng)

3、代謝失衡，具有減輕纖維化的腎保護(hù)作用。但羅格列酮聯(lián)合替米沙坦在體內(nèi)對(duì)減輕腎小管間質(zhì)纖維化是否具有協(xié)同效應(yīng)，目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)采用單側(cè)輸尿管梗阻(unilateralureteralobstruction,UUO)大鼠模型，觀(guān)察比較羅格列酮和替米沙坦單用及聯(lián)用對(duì)腎臟的保護(hù)作用，并探討其可能機(jī)制。 【方法】健康雌性SD大鼠(體重180～220g)隨機(jī)分成5組，分別為假手術(shù)組 (c組，n=6)；模型組(UUO組，n=

4、6)；羅格列酮(5mg．kg'1．d-1)治療組(RGZ組，n=6)；替米沙坦(5mg．kg-1．d-。)治療組(TEL組，n=6)；聯(lián)合用藥組(RGZ+TEL組，n=6)，藥物治療組分別于術(shù)前1天及術(shù)后14天給予羅格列酮、替米沙坦、羅格列酮聯(lián)合替米沙坦(劑量同前)混懸液灌胃，假手術(shù)組、手術(shù)組每天灌胃同體積生理鹽水。術(shù)后14天處死各組大鼠，留取血標(biāo)本測(cè)血清肌酐。取梗阻側(cè)腎臟做組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查。組織學(xué)檢查做HE、Masson染色，

5、免疫組織化學(xué)檢查采用SP法檢測(cè)TGF．Bl、TIMP．1、MMP-9的表達(dá)。數(shù)據(jù)以((x)±s)表示，多組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析，顯著性水準(zhǔn)為0．05。采用SPSS10．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 【結(jié)果】術(shù)后第14天，1．血清肌酐：各組大鼠血清肌酐水平無(wú)明顯差異(尸>O．05)。2．腎間質(zhì)纖維化：手術(shù)組。腎間質(zhì)纖維化程度與假手術(shù)組相比顯著增加(P<0．05)，單用藥組與手術(shù)組相比，均可減輕腎間質(zhì)纖維化(P(0．05)，聯(lián)合

6、用藥組腎間質(zhì)纖維化面積較單用藥組均明顯降低(P<0．05)。3．TGF—βl：手術(shù)組腎組織TGF—Bl表達(dá)較假手術(shù)組明顯增加(P(0．05)，單用藥組與手術(shù)組相比，TGF—βI表達(dá)下降(P(O．05)，聯(lián)合用藥組與單用藥組相比，TGF—Bl表達(dá)明顯下降(P<0．05)。4．TIMP．1、MMP-9：術(shù)后M天，手術(shù)組與假手術(shù)組相比TIMP-l表達(dá)有顯著增高(P