DRD4exonⅢ48bpVNTR等5個(gè)功能基因多態(tài)性和漢族抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥及其認(rèn)知功能關(guān)系的研究.pdf

1、目的：抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥(GillesdelaTourettesyndrome,GTS)是一種起病于兒童期、復(fù)雜的、慢性神經(jīng)精神障礙，以多種運(yùn)動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)為主要臨床表現(xiàn)，是抽動(dòng)障礙中癥狀最重、預(yù)后不佳的一種，其患病率男性大于女性，常伴有強(qiáng)迫、多動(dòng)等行為和情緒障礙，新的流行病學(xué)資料認(rèn)為抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥的患病率在1.0％～3.8％之間，家系、分離研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素在其發(fā)病過(guò)程中起著重要作用，候選基因研究盡管發(fā)現(xiàn)了一些基因位點(diǎn)和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥存在不同

2、程度的關(guān)聯(lián)，但迄今為止仍沒(méi)有發(fā)現(xiàn)肯定的致病基因，多巴胺功能失調(diào)被認(rèn)為是抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥發(fā)病機(jī)制最為重要的假說(shuō)。近年來(lái)鏈球菌感染相關(guān)兒童自動(dòng)免疫性神經(jīng)精神障礙(Paediatricautoimmuneneuropsychiatricdisordersassociatedwithstreptococcalinfection,PANDAS)概念的提出為研究抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路，自身免疫機(jī)制可能參與部分抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥的發(fā)病過(guò)程。

3、前額葉-紋狀體有關(guān)的認(rèn)知損害可能和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥臨床癥狀相關(guān)，認(rèn)知損害以及和注意缺陷多動(dòng)綜合癥、強(qiáng)迫癥等較高的共病率嚴(yán)重影響兒童的學(xué)業(yè)、同伴關(guān)系、社會(huì)適應(yīng)能力和生活質(zhì)量，妨礙兒童個(gè)性心理品質(zhì)的健康發(fā)展。為了探討多巴胺D4受體第3外顯子48bp重復(fù)多態(tài)性、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1非編碼區(qū)40bp多態(tài)性、兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶met/val基因多態(tài)性、白介素-1受體拮抗劑第2內(nèi)含子86bp重復(fù)多態(tài)性、白介素-1β基因外顯子5多態(tài)性和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合

4、癥以及認(rèn)知功能之間是否存在關(guān)聯(lián)，作者對(duì)86個(gè)抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥核心家系進(jìn)行了研究。 方法：1.采用聚合酶鏈擴(kuò)增技術(shù)對(duì)86個(gè)漢族抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥核心家系多巴胺D4受體第3外顯子48bp重復(fù)多態(tài)性、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1非編碼區(qū)40bp多態(tài)性、兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶met/val基因多態(tài)性、白介素-1受體拮抗劑第2內(nèi)含子86bp重復(fù)多態(tài)性、白介素-1β基因外顯子5多態(tài)性進(jìn)行分析，了解等位基因從雜合子父母向子代傳遞和非傳遞的頻率，用遺傳傳遞不

5、平衡檢驗(yàn)分析上述基因多態(tài)性和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥之間是否存在連鎖不平衡。2用Stroop測(cè)驗(yàn)(Strooptest)、連線測(cè)驗(yàn)(trailmakingtest)、言語(yǔ)流暢(verbalfluencytest)、威斯康辛卡片測(cè)驗(yàn)(ModifiedWisconsinCardsortingtest)等神經(jīng)心理學(xué)測(cè)量工具對(duì)抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥患者進(jìn)行測(cè)試，并和51名健康兒童進(jìn)行比較，了解抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥認(rèn)知損害特點(diǎn)，對(duì)不同共病情況的認(rèn)知功能也進(jìn)行了分析，觀察

6、上述多個(gè)功能基因多態(tài)性對(duì)抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥及其共病情況的影響。3.用上述部分神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)工具對(duì)抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥患者父母認(rèn)知功能狀況進(jìn)行調(diào)查，對(duì)患者父母的認(rèn)知功能特點(diǎn)進(jìn)行初步研究。 結(jié)果：1.多巴胺D4受體第3外顯子48bp重復(fù)多態(tài)性、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1非編碼區(qū)40bp多態(tài)性、兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶met/val基因多態(tài)性、白介素-1受體拮抗劑第2內(nèi)含子86bp重復(fù)多態(tài)性、白介素-1β基因外顯子5多態(tài)性和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥之間未存在連鎖

7、不平衡。2.D4受體第3外顯子48bp重復(fù)多態(tài)性和注意缺陷多動(dòng)綜合癥共病組存在連鎖不平衡，注意缺陷多動(dòng)綜合癥共病組白介素-1受體拮抗劑410bp/240bp雜合子基因型頻率和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥非共病組比較有顯著性差異(x2=7.914,P=0.005)，注意缺陷多動(dòng)綜合癥共病組240bp等位基因頻率和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥非共病組比較也有顯著性差異(x2=7.341,P=0.007)；注意缺陷多動(dòng)綜合癥共病組的白介素-1受體拮抗劑86bp重復(fù)多態(tài)4

8、10/240基因型和240等位基因頻率和單純GTS組有顯著性差異。3.與正常對(duì)照組比較，抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥組在即刻記憶、延遲記憶、Stroop測(cè)驗(yàn)(C錯(cuò)誤數(shù)、糾錯(cuò)數(shù)、C時(shí)間、CW正確數(shù)、CW錯(cuò)誤數(shù)、CW糾錯(cuò)數(shù)和CW時(shí)間)、連線測(cè)驗(yàn)(AB時(shí)間、錯(cuò)誤數(shù)、犯規(guī)數(shù))、威斯康辛卡片測(cè)驗(yàn)(正確數(shù)、錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)和分類數(shù))等測(cè)驗(yàn)項(xiàng)目上和對(duì)照組存在顯著性差異，從共病情況來(lái)看，注意缺陷多動(dòng)綜合癥共病組在Stroop測(cè)驗(yàn)部分項(xiàng)目上和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜

9、合癥非共病組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4.GTS組內(nèi)COMTmet/met純合子個(gè)體WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)少于val/val純合子個(gè)體，攜帶val等位基因個(gè)體在延遲記憶得分、StroopC錯(cuò)誤數(shù)和威斯康辛卡片持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)上和非攜帶val個(gè)體有顯著性差異(P＜0.05)；D4受體第3外顯子48bp重復(fù)多態(tài)性、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1基因多態(tài)性、白介素-1受體拮抗劑第2內(nèi)含子86bp重復(fù)多態(tài)性、白介素-1β基因外顯子5多態(tài)性和認(rèn)知功能之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著性差異(P＞0.

10、05)。5.抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥先證者父母和成人正常對(duì)照比較發(fā)現(xiàn)在言語(yǔ)流暢正確數(shù)、威斯康辛卡片正確數(shù)、錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)和分類個(gè)數(shù)上有顯著性差異。6.偏相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，即刻記憶和運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)和功能受損呈負(fù)相關(guān)，連線B犯規(guī)數(shù)和抽動(dòng)復(fù)合性呈正相關(guān)，WCST正確數(shù)、分類數(shù)和YGTSS運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、功能受損程度呈負(fù)相關(guān)，而錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)和YGTSS運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、功能受損程度呈正相關(guān)。 結(jié)論：1.多巴胺D4受體第3外顯子48bp重復(fù)多態(tài)性和抽動(dòng)

11、穢語(yǔ)綜合癥中的注意缺陷多動(dòng)綜合癥共病個(gè)體存在連鎖不平衡，提示多巴胺D4受體第3外顯子48bp重復(fù)多態(tài)可能是抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥中的注意缺陷多動(dòng)綜合癥共病個(gè)體的易感基因或者危險(xiǎn)因素。對(duì)ADHD共病個(gè)體而言，IL－1Ra86bpVNTR240等位基因可能是另一個(gè)易感或者危險(xiǎn)因素。未發(fā)現(xiàn)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1非編碼區(qū)40bp多態(tài)性、兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶met/val基因多態(tài)性、白介素1受體拮抗劑第2內(nèi)含子86bp重復(fù)多態(tài)性、白介素1β基因外顯子5多

12、態(tài)性和抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥之間存在連鎖不平衡，提示這些功能基因可能在抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥的發(fā)病中不起主要作用。2.抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥患者存在記憶、注意和執(zhí)行功能缺陷，這些缺陷可能和前額葉多巴胺功能失調(diào)有關(guān)，共病對(duì)抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥認(rèn)知功能有一定影響。3.兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶val等位基因?qū)Τ閯?dòng)穢語(yǔ)綜合癥認(rèn)知功能有負(fù)性影響，多巴胺D4受體第3外顯子48bp重復(fù)多態(tài)性、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1非編碼區(qū)40bp多態(tài)性、白介素-1受體拮抗劑第2內(nèi)含子86bp多態(tài)性、