遺忘型輕度認(rèn)知損害的臨床診斷、神經(jīng)認(rèn)知功能和LRP1基因多態(tài)性研究.pdf

1、目的：有效識(shí)別作為AD前驅(qū)階段的遺忘型輕度認(rèn)知損害famnestic mild cognitive impairment，aMCI）對(duì)阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）早期干預(yù)意義重大。本研究探討了aMCI有效的診斷操作程序，探尋aMCI神經(jīng)認(rèn)知特征的變化規(guī)律、向AD的轉(zhuǎn)化及其預(yù)測(cè)指標(biāo)；分析低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（low-density lipoprotein receptor-relatedprotein1，

2、LRP1）基因多態(tài)性與aMCI發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)、神經(jīng)心理學(xué)特征的關(guān)聯(lián)，以揭示遺傳因素在中國(guó)漢族人群aMCI發(fā)病中的作用，進(jìn)一步探尋其病機(jī)為防病治病提供理論依據(jù)。
　　 方法：采用前瞻性病例對(duì)照研究。根據(jù)Petersen的aMCI診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用三階段診斷程序（主觀記憶力減退篩查、aMCI診斷和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、aMCI臨床分型）評(píng)估aMCI患者并進(jìn)行隨訪研究；應(yīng)用等位基因（Assays-on-Demand）鑒別方法對(duì)109例aMCI患者和

3、104名正常對(duì)照者行LRPI基因rs1799986，rs2306692，rs1800194，rs11837145，rs10876967，rs1140648，rs1800164單核苷酸多態(tài)性（Single Nuclear Polymorphism，SNP）檢測(cè)；采用SHEsis軟件和UNPHASED程序分析SNP的等位基因、基因型與單體型頻率的分布及其與神經(jīng)認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)。
　　 結(jié)果：
　　 （一）aMCI的臨床診斷及橫

4、斷面神經(jīng)心理學(xué)特征：在篩查的1480名社區(qū)老年人群中，約32.16％老人存在主觀記憶力減退，7.77％的老人最終診斷aMCI，其中多項(xiàng)認(rèn)知功能損害的aMCI患者61.74％，僅有記憶功能減退的aMCI患者38.26％；橫斷面的研究提示aMCI患者存在明顯的情節(jié)記憶減退，此外亦存在不同程度的語(yǔ)義記憶、執(zhí)行功能、精神運(yùn)動(dòng)速度、注意、視空間結(jié)構(gòu)功能損害（均P<0.001）；
　　 （二）隨訪研究：隨訪期間69例aMCI患者有15例轉(zhuǎn)變

5、為AD（轉(zhuǎn)化率22％），而48例正常對(duì)照無轉(zhuǎn)變?yōu)锳D者（P<0.01）；隨訪期間aMCI組患者各項(xiàng)神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)試成績(jī)的減分率與正常對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的測(cè)驗(yàn)有AVMT、CDT及MMSE，尤以AVMT項(xiàng)受損最明顯（P<0.01）；將aMCI組分為認(rèn)知功能穩(wěn)定組及轉(zhuǎn)變?yōu)锳D組，比較兩組之間神經(jīng)認(rèn)知功能基線測(cè)試成績(jī)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的測(cè)驗(yàn)有AVMT、CFT、TMT-A、TMT-B、SDMT、CDT及MMSE（P<0.01或0.05）

6、；進(jìn)一步比較兩組之間測(cè)試成績(jī)的減分率，aMCI組中轉(zhuǎn)變?yōu)锳D者AVMT、CFT、DST、VFT、SDMT、MMSE測(cè)試成績(jī)顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01或0.05）；
　　 （三）LRP1基因多態(tài)性與aMCI及神經(jīng)心理學(xué)特征的關(guān)系：?jiǎn)挝稽c(diǎn)關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)LRP1基因的等位基因與基因型頻率的分布在aMCI患者組與正常對(duì)照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；分層分析比較發(fā)現(xiàn)在年齡>70歲及女性組rs1800194位點(diǎn)的C等位

7、基因在aMCI組的頻率顯著低于對(duì)照組（分別50.7％比62.5％，50％比66.7％），攜帶C等位基因可顯著降低aMCI發(fā)病的危險(xiǎn)性（分別OR=0.616，P=0.04；OR=0.500，P=0.021）；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在年齡>70歲受試者中，rs10876967位點(diǎn)的G等位基因在aMCI組的頻率顯著低于對(duì)照組（52％比66％），攜帶G等位基因可顯著降低aMCI發(fā)病的危險(xiǎn)性（OR=5.301，P=0.014）。單體型分析顯示TAA頻率在正

8、常對(duì)照組（25.52％）中顯著低于病例組（40.81％），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=9.32，P=0.002267），有增加aMCI患病風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)；分層分析比較發(fā)現(xiàn)在年齡>70歲及女性組單體型TAA頻率在病例組（分別46.7％，44.99％）中顯著高于正常對(duì)照組（分別29.28％，24.4％），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別χ2=9.006，P=0.002692；χ2=8.01，P=0.004651），單體型TAA有增加aMCI患病風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)

9、。分析單體型與神經(jīng)心理學(xué)特征的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明aMCI患者組除數(shù)字廣度測(cè)試及畫鐘測(cè)試成績(jī)外，其余各認(rèn)知功能項(xiàng)目與單體型TAA均有相關(guān)性；在正常對(duì)照組聽覺詞語(yǔ)記憶測(cè)驗(yàn)、Rey-Osterrich復(fù)雜圖形延遲回憶、數(shù)字廣度測(cè)試成績(jī)、連線測(cè)試B成績(jī)均與單體型TAA有相關(guān)性，而其余各認(rèn)知功能項(xiàng)目與單體型TAA均無相關(guān)性。
　　 結(jié)論：三階段的aMCI診斷程序可有效的從正常老年人群中識(shí)別出aMCI患者。橫斷面的研究提示aMCI患者存在明顯的

10、情節(jié)記憶減退，臨床分型以多項(xiàng)認(rèn)知功能損害的aMCI患者常見；縱向隨訪研究表明aMCI患者轉(zhuǎn)化為AD的比例較高，支持aMCI是AD的高危人群這一觀點(diǎn)；同時(shí)隨訪研究證實(shí)，aMCI發(fā)展為AD的認(rèn)知變化特點(diǎn)是記憶、言語(yǔ)、注意、執(zhí)行功能等認(rèn)知水平的顯著下降，神經(jīng)心理測(cè)試有助于預(yù)測(cè)aMCI是否發(fā)展為AD；遺傳學(xué)的研究提示LRP1基因可能是aMCI患病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，該基因的多態(tài)性可能通過影響LRP1mRNA、蛋白的表達(dá)，進(jìn)而影響認(rèn)知功能，最終增加了