可植入與智能藥物載體的合成、表征及控釋行為研究.pdf

1、緩釋、靶向和智能給藥代表給藥系統(tǒng)的研究從低級向高級演變的三個階段，觀察這些給藥系統(tǒng)，其功能的實現(xiàn)無一不是借助新型藥物載體來完成的，其中高分子載體材料占絕大多數(shù)。本文從治療腦腫瘤的可植入長效緩釋制劑和治療糖尿病的智能給藥系統(tǒng)入手，采用微囊化加工和微囊壓片技術(shù)，制備出低分子量聚酸酐微囊植入片，為低分子量聚酸酐代替高分子量聚酸酐制備長效可植入制劑提供了一種可能途徑；采用載體功能化和自組裝，合成出一種新型糖敏感高分子載體材料并進行了包封藥物試驗

2、，重點觀察了該系統(tǒng)對糖的刺激響應特性，為糖尿病藥的智能化給藥系統(tǒng)提供了一種新型載體材料。
　　 一、聚酸酐可植入長效緩釋制劑
　　 作為可植入制劑的載體材料，一般應具有長效、緩釋、無“雪崩”釋放和可生物降解等特性，聚酸酐被認為是目前比較理想的載體。已見聚酸酐腦植入片上市，其分子量在15萬左右，價格十分昂貴。聚酸酐需要在高度真空環(huán)境下熔融聚合，所需的分子量越大，制備條件越苛刻，成本就越高。本文并未把注意力放在高分子量聚酸酐

3、的合成方面，而是采用常規(guī)方法合成出分子量較低的聚酸酐，通過微囊化加工和微囊壓片，制備出低分子量聚酸酐微囊植入片片，并詳細觀察其釋藥行為，發(fā)現(xiàn)這種微囊緩釋片緩釋效果十分明顯，大大超過高分子量聚酸酐植入片才可以達到的緩釋效果。
　　 1.聚酸酐的制備
　　 以1，3-二（對乙酸酐基苯氧基）丙烷（CPPA）和癸二酸酐（SAA）為單體，在0.1㎜Hg，150℃下，30min，真空熔融縮聚制備聚酸酐，平均收率89％。GPC測定，重

4、均分子量30000，分子量分布1.26，分子量和真空度密切相關(guān)，真空度越高，聚酸酐分子量越大。
　　 2.聚酸酐的微囊化
　　 聚酸酐的微囊化是本研究的創(chuàng)新點之一，主要是利用球體表面張力小，體系穩(wěn)定等特點，延長藥物釋放時間，避免“雪崩效應”的出現(xiàn)給人體帶來的危害。本文采用二次噴霧干燥的方法，首先將難溶性藥物經(jīng)過第一次噴霧干燥制備成球形囊心，再分散到溶液中進行二次噴霧干燥，制備了載藥微球。包封率高達85％，載藥量可達9％，

5、電鏡掃描結(jié)果表明，微球內(nèi)徑在5-10μm，表明光滑，結(jié)構(gòu)緊密。
　　 3.聚酸酐可植入片的制備
　　 將制備出的微囊直接壓制成10㎜直徑，2㎜厚的植入片。將該植入片放置在磷酸緩沖液中觀察2個月，未出現(xiàn)崩解現(xiàn)象。
　　 4.聚酸酐微球和可植入片體外釋藥行為研究
　　 在37℃，pH7.4磷酸緩沖溶液中，載藥微球呈兩相釋放，24h內(nèi)釋放20％后，以恒定速率呈慢一級釋放，釋放持續(xù)時間可達500h，壓制成片后也呈

6、兩相釋放，24h內(nèi)釋放15％，但釋放持續(xù)時間大大延長，高達1000h以上，釋放時間遠遠超過已上市的植入片劑（350h）。而且，在體外釋放試驗中未出現(xiàn)“雪崩效應”釋藥現(xiàn)象，說明微囊化不僅帶來了緩釋效果，而且降低了“崩釋”風險，這一點對于儲藥量比正常大得多的植入片來說尤為重要。
　　 由此可見，分子量較低的聚酸酐通過微囊化加工并壓片后可大大延長其釋藥時間，增強了制劑的穩(wěn)定性，提高了給藥的安全性，為聚酸酐長效植入片的制備開辟了新的途徑

7、。
　　 二、含氨基苯硼酸基團的糖敏感給藥系統(tǒng)的制備及其釋藥行為
　　 本文利用含氨基苯硼酸基團的單體，和具有分子識別和包合功能的β-環(huán)糊精馬來酸酐改性物進行共聚，合成出一類新型的具有兩親性的糖敏感高分子聚合物，利用自組裝原理，將高聚物在水醇共存條件下自組裝成載藥微球，并研究了微球的控制釋放行為。
　　 1.含氨基苯硼酸基團的糖敏感載體材料的制備
　　 合成了聚（3-丙烯酰胺基苯基硼酸-co-馬來酸酐-β

8、-環(huán)糊精），詳細研究了溫度，反應時間，引發(fā)劑等因素對共聚物合成的影響，結(jié)果顯示，溫度在70℃，反應時間7小時，AIBN引發(fā)劑為最佳條件，且通過單體的不同質(zhì)量比控制投料，得到了6種可控比例的新型共聚物，平均產(chǎn)率為54％。
　　 2.自組裝微球
　　 聚（3-丙烯酰胺基苯基硼酸-co-4來酸酐-β-環(huán)糊精）是具有兩親性共聚物，本文研究了自組裝條件，投料量，藥物和高聚物的比例以及攪拌時間等因素對自組裝微球性質(zhì)的影響，結(jié)果顯示，

9、自組裝條件為甲醇：水=1:10，每5ml甲醇溶解50㎎高聚物，模型藥物格列奇特和共聚物比例為10:1，機械攪拌3h為最佳組裝條件，微球包封率99％，平均載藥量為9％，電鏡觀察：微球表面光滑，粒徑在100～300nm之間。
　　 3.糖敏感釋藥行為
　　 3.1.葡萄糖刺激響應閾值和區(qū)間
　　 載藥微球在葡萄糖濃度小于1g/l環(huán)境中，藥物的釋放速率很慢，充分說明這是載藥微球的一個基礎釋藥過程，和葡萄糖刺激無關(guān)；在葡

10、萄糖濃度在1g/l～3g/l之間，隨葡萄糖濃度的增大，藥物釋放明顯增加，在葡萄糖濃度為3g/l時，藥物釋放達到峰值，說明載藥微球?qū)ζ咸烟蔷哂写碳ろ憫匦?，閾值?g/l，刺激響應區(qū)間在1g/l～3g/l，這個刺激響應區(qū)間正好在糖尿病血糖范圍內(nèi)。
　　 3.2.葡萄糖刺激響應時間
　　 載藥微球在接觸到葡萄糖分子的30分鐘內(nèi)，開始釋放藥物，在120min達到最大值，刺激響應釋放時間符合糖尿病患者餐后2h血糖濃度達到峰值的規(guī)

11、律。和文獻報道的2h～15h的刺激響應時間相比，刺激響應時間大大縮短。
　　 3.3.葡萄糖刺激響應振蕩釋放次數(shù)
　　 載藥微球能否對反復刺激具有刺激響應特性是考察藥物載體能否作為智能給藥的一個重要條件，在有糖和無糖介質(zhì)中交替進行的載藥微球振蕩釋放實驗表明，載藥微球的葡萄糖刺激響應振蕩釋放次數(shù)在4～6次之間，說明該系統(tǒng)對多次刺激都具有響應特性。進一步研究發(fā)現(xiàn)，高聚物中氨基苯硼酸含量越高，刺激響應釋放次數(shù)越多。
　　

12、 載藥微球之所以對葡萄糖的刺激具有響應特性，主要是聚（3-丙烯酰胺基苯基硼酸-co-馬來酸酐-β-環(huán)糊精）兩親性共聚物中含有氨基苯硼酸基團和β-環(huán)糊精。硼酸分子和葡萄糖分子通過氫鍵結(jié)合，生成穩(wěn)定的絡合物，使蜷曲的高聚物鏈段間隙增大，包裹在載藥微球內(nèi)部的藥物得以釋放到介質(zhì)中，β-環(huán)糊精的引入由于其獨特的環(huán)狀結(jié)構(gòu)形成的空間位阻從而大大地增強了高聚物的生物相容性，提高了藥物的生物利用度。
　　 綜上所述：
　　 本文從聚酸酐

13、和含苯硼酸類糖敏感聚合物兩種載體材料入手，研究了可植入長效緩釋制劑與糖敏感智能給藥系統(tǒng)的制備。采用分子量較低的聚酸酐制備出長效緩釋植入片，大幅度降低了此類制劑的生產(chǎn)成本。通過微囊化加工，提高了給藥體系的安全性。合成了一種新型的含苯硼酸類糖敏感聚合物，采用了最佳合成條件，摸索了聚合物自組裝載藥微球的制備條件，體外糖敏感釋放實驗表明，載藥微球的糖敏感刺激響應區(qū)間在1g/l～3g/l之間，與文獻報道的3g/l以上的范圍相比，更接近糖尿病患者的