新型樹枝狀高分子藥物控制釋放載體的合成與表征.pdf

1、新型藥物控制釋放用高分子載體的合成與表征作為生命科學(xué)、生物技術(shù)的重要發(fā)展方向已成為高分子科學(xué)研究的熱點(diǎn)。由于環(huán)境響應(yīng)性高分子能對(duì)外界環(huán)境變化作出明確或顯著的應(yīng)答，將其應(yīng)用于功能載體的制備中，可使高分子載體具有智能響應(yīng)性，是實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放的有效途徑。聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(PDMA)是一種典型的溫度及pH敏感性的高分子，而樹枝狀高分子、超支化聚合物和環(huán)糊精等都是具有空腔結(jié)構(gòu)的分子，可與各種客體化合物(如小分子藥物)形成超分子

2、包合物。本文在總結(jié)了前人大量工作的基礎(chǔ)上，嘗試將PDMA與具有包裹藥物能力的樹枝狀高分子和β-環(huán)糊精結(jié)合起來,合成出一類新型的環(huán)境敏感性藥物控制釋放載體，并將其用于藥物的控制釋放研究中；另外合成了可用于超支化縮合的新型AB<,x>型反應(yīng)性環(huán)糊精單體。 首先，采用發(fā)散合成法以乙二胺和丙烯酸甲酯為原料，通過多次重復(fù)麥克爾加成和酯的酰胺化兩步反應(yīng)得到支化代為0．5～5．0的樹枝狀聚酰胺-胺(PAMAM)；對(duì)β-環(huán)糊精(β-CD)采用磺

3、酰化和氨化兩步改性反應(yīng)得到單氨化的β-CD衍生物(β-CD-6-E)；利用酯的胺解反應(yīng)，首次將β-CD-6-E接枝到半代的PAMAM表層，得到環(huán)糊精修飾的樹枝狀聚酰胺-胺衍生物(PAMAM-β-CD)。通過FT-IR、NMR、元素分析、DSC、TOA、動(dòng)態(tài)激光光散射粒度儀等方法對(duì)所合成的產(chǎn)物進(jìn)行了表征。結(jié)果表明，各步的合成產(chǎn)物與預(yù)想的結(jié)構(gòu)相同；產(chǎn)物的粒徑分布都具有單峰分布的特征，PAMAM的粒徑隨著代數(shù)的增加逐漸向大粒徑的方向移動(dòng)，PA

4、MAM-β-CD的粒徑與反應(yīng)前的PAMAM相比明顯增大。用苯酚-硫酸法測(cè)定3．0代和5．0代PAMAM-β-CD中β-CD的含量分別為80．5﹪和77．8﹪。 其次，對(duì)不同代PAMAM-β-CD進(jìn)行端基的氯乙酰化改性，再以改性產(chǎn)物PAMAM-β-CD-Cl為引發(fā)劑，通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合合成具有環(huán)境敏感性的以。PAMAM-β-CD為核的PAMAM-β-CD-DMA星形高聚物，并用FT-IR、NMR、元素分析、GPC、DSC、動(dòng)態(tài)

5、激光光散射粒度儀等對(duì)兩步合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，證實(shí)了其組成及分子形態(tài)與設(shè)計(jì)的分子一致。采用氧瓶燃燒滴定法測(cè)定3．0代和5．0代PAMAM-β-CD-Cl的平均?；确謩e為27．7和86．8；星形高分子PAMAM-β-CD-DMA的分子量具有單分散性，通過控制單體DMA的加入量，可得到具有不同支鏈長(zhǎng)度的星形高聚物，并確定了不同星型聚合物支鏈的平均聚合度；隨著星型高分子支鏈長(zhǎng)度的增加，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低，粒徑分布逐漸向大粒徑的方向移動(dòng)。

6、 第三，用目測(cè)、熱臺(tái)偏光顯微鏡、紫外分光光度計(jì)和動(dòng)態(tài)激光光散射研究了PAMAM-β-CD-DMA的溫度及pH敏感性。結(jié)果表明，星型聚合物具有明顯的溫度和 pH 值敏感性；隨著星形聚合物支鏈長(zhǎng)度的增加，其最低臨界溶液溫度(LCST)逐漸降低，pH 敏感點(diǎn)逐漸降低；幾種方法所觀測(cè)的相分離區(qū)域尺度不同，造成測(cè)得的LCST值稍有不同。第四，用紫外光譜研究了PAMAM-β-CD-DMA對(duì)模型藥物非諾夫他林(PP)的包合行為，用DSC和TG

7、A表征了星型聚合物與苯丁酸氮芥(CLB)之間的相互作用。結(jié)果表明：星形聚合物對(duì)PP的確發(fā)生了明顯的包合作用；CLB與星型聚合物中的PDMA有強(qiáng)烈的相互作用；星型聚合物載藥后T<,g>都降低，且隨著支鏈長(zhǎng)度的增加，CLB對(duì)其T<,g>的影響就越大；CLB包載進(jìn)入星型聚合物內(nèi)，熱穩(wěn)定性得到了明顯的提高第五，選取模型藥物CLB，確定了其在不同pH值下的工作曲線，進(jìn)而研究了合成的星形聚合物作為載體對(duì)CLB的藥物控制釋放行為。結(jié)果表明，星形聚合物

8、可明顯的改變CLB的釋放行為；環(huán)境中pH值對(duì)藥物的釋放具有明顯的控制作用；隨著星形聚合物支鏈長(zhǎng)度的增加，藥物的釋放速率和累計(jì)釋放率將降低；載藥量分析表明控釋載體的載藥量要控制在一定范圍內(nèi)才能達(dá)到較好的控釋速率；長(zhǎng)時(shí)間釋放結(jié)果表明各載體中藥物的釋放主要集中在前15h，隨后藥物的釋放量較小。由此可見，環(huán)境敏感性星型聚合物能夠?qū)λ幬镞M(jìn)行控制釋放，且可以通過協(xié)調(diào)星型聚合物支鏈的長(zhǎng)度、支化代數(shù)和載藥量來滿足一定目的的藥物控制釋放第六，分步對(duì)β-環(huán)