智能高分子藥物釋放體系

1、,,第五章,智能高分子藥物釋放體系,簡(jiǎn)介 藥物釋放載體 高分子藥物載體 藥物釋放機(jī)制 納米藥物與制劑,主要內(nèi)容,5.1 簡(jiǎn)介,優(yōu)點(diǎn)：藥物在血液中保持對(duì)疾病治療所需的最低濃度，保持血藥濃度恒定，避免了偏高時(shí)藥物中毒、偏低時(shí)治療無(wú)效的問(wèn)題。,控制釋放：藥物以恒定速度、在一定時(shí)間內(nèi)從材料中釋放的過(guò)程。,7,藥物控制釋放功能，使血藥濃度維持在所需范圍內(nèi)藥物靶向釋放功能，使藥物只輸送到治療目標(biāo)部位用藥量少毒副作用小服用方便，易于

2、被患者接受在通常環(huán)境下具有一定化學(xué)和物理穩(wěn)定性,理想藥物釋放體系具備以下功能：,,,20世紀(jì)50年代前,傳統(tǒng)型藥物制劑,70年代起,控釋型藥物制劑（CRP）,50年代起,緩釋型藥物制劑（DSRP）,80年代起,靶向型藥物制劑（TDDS）及智能型藥物制劑（IDDS或SDDS）,,,,藥物釋放體系發(fā)展概況：,5.2 藥物釋放載體,,藥物釋放體系分類(lèi),藥物釋放載體分類(lèi),,天然,合成,,,有機(jī)材料無(wú)機(jī)材料高分子材料,有機(jī)材料無(wú)機(jī)材料

3、高分子材料復(fù)合材料生物降解性和非生物降解性材料,藥物釋放載體是藥物釋放體系重要組成部分，是影響藥效的主要因素，目前藥物載體大多是生物降解性高分子或高分子復(fù)合材料。,,藥物釋放載體,5.3 高分子藥物載體,,天然高分子明膠、膠原、環(huán)糊精、纖維素、殼聚糖等,改性天然高分子甲醛交聯(lián)明膠進(jìn)行化學(xué)和酶改性,合成高分子聚硅氧烷橡膠、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯等,生物降解性高分子聚酯、聚酸酐、聚酰胺等,高分子載體,高分子載體分類(lèi),常

4、用的藥物載體高分子材料,,合成高分子材料正逐漸取代天然高分子材料,天然及合成高分子材料對(duì)比,天然高分子材料優(yōu)點(diǎn)：生物相容性好，無(wú)毒副作用缺點(diǎn)：力學(xué)性能較差，藥物釋放速度不可調(diào)控,合成高分子材料優(yōu)點(diǎn)：力學(xué)性能更好、更全面，藥物釋放速度可通過(guò)調(diào)節(jié)高分子載體材料的降解速度來(lái)控制，易于對(duì)載體進(jìn)行修飾缺點(diǎn)：需要選擇生物相容性好且毒副作用小的載體，這類(lèi)載體材料的選擇范圍較窄,智能型藥物載體,殼聚糖: 含有-NH2基團(tuán)，經(jīng)過(guò)戊二醛或三聚磷

5、酸鹽交聯(lián)后形成水凝膠。 PH＞7 高分子鏈間（-NH2）有氫鍵生成并有疏水鏈相互作用力凝聚收縮，藥物包埋其中不釋放。 PH＜7 高分子鏈上帶正電荷（ - NH3 ）高分子鏈互相排斥而溶脹于水中成凝膠狀，藥物通過(guò)擴(kuò)散釋放出。,（1）對(duì)PH敏感的水凝膠藥物載體,,,+,高分子鏈上含有-COOH PH＞7時(shí)，以 -COO 存在，高分子鏈間相互排斥，以溶解或凝膠狀存在，藥物經(jīng)擴(kuò)散釋放出。PH＜7時(shí)，以 -COOH 存

6、在，高分子鏈?zhǔn)杷嗷プ饔眉版渻?nèi)氫鍵生成而凝聚收縮，藥物包括其中不釋放。,聚α-甲基丙烯酸或聚α-乙基丙烯酸類(lèi)：,,,—,LCST：Lower Critical Solution Temperature (線型) Lower Critical Swollen Temperature (交聯(lián)型),（2）對(duì)溫度敏感的水凝膠藥物載體,交聯(lián)型,線型,例如：聚N-取代基丙烯酰胺類(lèi),,聚N-取代基丙烯酰胺LCST值,R . Langer等

7、制備微小磁球+藥物+乙烯-醋酸乙稀酯共聚物 將胰島素等藥物包埋其中，磁場(chǎng)變化?聚合物內(nèi)部空隙變化 ?提高藥物釋放速率 飯前添加磁場(chǎng)?提高胰島素釋放量?控制飯后血糖含量,(3) 磁性控制藥物釋放載體,,,磁性聚合物X-射線照片,（4）微波及光敏控制釋放載體,例如：Zhang Haiqian等利用固相肽合成方法，將苯基偶氮苯基苯丙氨酸與RGD肽連接，得到光敏功能RGD肽。非天然氨基酸C端-RGD

8、肽強(qiáng)結(jié)合力Hela細(xì)胞表面整合素RGD側(cè)鏈光敏基團(tuán)光致異構(gòu)化影響RGD肽與整合素的結(jié)合,,,,,5.4 藥物控制釋放機(jī)制,1）擴(kuò)散控釋機(jī)制,2）滲透泵控釋機(jī)制,3）溶出控釋機(jī)制,4）生物粘附控釋機(jī)制,5）化學(xué)反應(yīng)控制機(jī)制,6）膨脹控釋機(jī)制,7）降解控釋機(jī)制,1）擴(kuò)散控釋機(jī)制 Dm= Doe(-E/RT) Dm ：擴(kuò)散系數(shù) Do：鎖固因子 E：活化能 R：常數(shù) T：溫度,Dm與下列因素有關(guān)： 高分子鏈長(zhǎng)、交聯(lián)度、密

9、度、功能團(tuán)大小、填充劑含量、小分子擴(kuò)散等。,膜控釋制劑示意圖,缺點(diǎn)：有崩解釋放危險(xiǎn),藥物載體：聚乙烯醋酸乙烯酯（EVA）,：藥物的滲出速度,2）滲透泵控釋機(jī)制：,K：透過(guò)速度常數(shù) A：藥物釋放面積 L：藥物載體的厚度 PS：飽和溶液滲透壓 C：常數(shù),微孔控制釋藥示意圖,可通過(guò)加入NaCl、KCl、葡萄糖等提高滲透壓。,藥物載體：,有機(jī)硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯（PMAA）、聚丙烯酸（PAA）、纖維素衍生物等。,3）溶出控釋

10、機(jī)制,基體式藥物釋放制劑,KD：溶解速度常數(shù)；V： 介質(zhì)體積；CS：飽和藥物濃度；C：瞬時(shí)藥物濃度,藥物不會(huì)崩解釋放且簡(jiǎn)單 但藥釋速度會(huì)隨時(shí)間而減小,藥物載體：,硅橡膠、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纖維素、聚乙烯醇（PVA）、聚苯乙烯等,優(yōu)點(diǎn)：,,,4）生物粘附控釋機(jī)制,藥物通過(guò)粘附在腦粘膜、胃壁、腸壁、鼻粘膜、皮膚等，粘附力隨高聚物的遇水(變粘)，靜電作用和結(jié)合于細(xì)胞表面部位的變化，可達(dá)到控制釋放效果。,經(jīng)皮釋放，皮膚的角質(zhì)層具有控

11、制釋放功能24h～48h只讓5％～10％藥物得到釋放。,如：,5）化學(xué)反應(yīng)控制機(jī)制,高分子藥物示意圖,特點(diǎn)：（1） 高分子基體用量少 （2）含藥量較高（80%）,羥丙基纖維素、聚乙烯醇（PVA）、海藻酸鈉、甲基纖維素、聚丙烯酸等,6）膨脹控釋機(jī)制（類(lèi)似于溶出控釋機(jī)制）,藥物載體：,7）降解控釋機(jī)制,與高分子載體的降解機(jī)制和速度有關(guān),藥物載體：可降解性高分子材料,特點(diǎn)：通過(guò)高分子材料的降解可控制藥物 的

12、釋放速度,5.5 納米藥物與制劑,納米粒子（Nanoparticle）：也叫超微顆粒1～100 nm 粒子或微小結(jié)構(gòu)，處于原子簇和宏觀物體交界的過(guò)渡區(qū)域。性質(zhì)：表面效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)、宏觀量子隧道效應(yīng),納米藥學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展,新興交叉學(xué)科—納米醫(yī)學(xué)納米藥物：納米復(fù)合材料或納米組裝體系基本內(nèi)涵：以納米顆粒以及它們組成的納米絲、管、囊為基本單元在一維、二維和三維空間組裝排列或具有納米結(jié)構(gòu)的體系,,美國(guó)、日本、德國(guó)---21世紀(jì)科研重點(diǎn)發(fā)

13、展項(xiàng)目。 美國(guó)近80％納米技術(shù)專(zhuān)利—與醫(yī)藥有關(guān) 美國(guó)FDA已批準(zhǔn)幾種抗癌納米藥物制劑進(jìn)入市場(chǎng) 如：阿酶素納米脂質(zhì)體制劑于2000年進(jìn)入市場(chǎng)。,納米載藥系統(tǒng)—研究熱點(diǎn)（已有20年）,,① 納米載體尺寸小，可進(jìn)入毛細(xì)血管，通過(guò)胞飲方式吸收② 納米載體比表面高——藥物增溶③ 延長(zhǎng)藥物半衰期④ 解決口服易水解藥物的給藥途徑⑤ 制備成靶向定位系統(tǒng)⑥ 消除生物屏障對(duì)藥物作用限制。如：血腦屏障、血眼屏障、細(xì)胞生物膜屏障,納米載藥

14、系統(tǒng)特點(diǎn):,① 較高的載藥量＞30％② 較高的包封率＞80％③ 制備和純化方法簡(jiǎn)便，易于擴(kuò)大生產(chǎn)④ 載體材料可生物降解，低毒或無(wú)毒⑤ 適當(dāng)?shù)牧脚c粒形⑥ 較長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間,理想的納米藥物應(yīng)該具備：,① 簡(jiǎn)單納米藥物—裸納米粒子 適于口服、注射給藥途徑，提高吸收和靶向性。,納米藥物的分類(lèi)：,② 納米囊和納米球—納米粒 粒徑＜100 nm載體：PLA ，PLGA ，Chitosan ，gelatin等，包載 親水性

15、或疏水性藥物。 適于靜脈、肌肉、皮下注射緩控釋作用，以及非降解性材料制備的口服給藥。,③ 納米脂質(zhì)體（liposome）,PEG表面修飾：延長(zhǎng)循環(huán)，立體穩(wěn)定。 特點(diǎn)：適于靜脈注射，口服及透皮給藥途徑,粒徑～100 nm ，由磷脂及附加劑制備 親脂部分：脂肪酸基 親水部分：含羥基的含氮化合物,定義：由多種類(lèi)脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂 等）形成的固體顆粒，又稱(chēng)類(lèi)脂納米粒。成分：脂類(lèi)）/乳化劑及共

16、乳化劑/水,④ 固體脂質(zhì)納米粒（SLN）,優(yōu)點(diǎn)：(1)性質(zhì)穩(wěn)定，制備簡(jiǎn)單，可進(jìn)行大規(guī)?；a(chǎn), 具 有一定緩釋作用。 (2)適于難溶性藥物：如阿霉素和環(huán)孢霉素的包裹。 (3)可靜脈注射或局部給藥，靶向定位，控釋作用。,缺點(diǎn)：(1)載藥量低，貯存不穩(wěn)定;(2)存在多種膠體結(jié)構(gòu); (3)呈現(xiàn)爆發(fā)釋放模式,嵌段或接枝聚合物（親水性—疏水性）自組裝形成納米膠束，增溶和包裹藥物。如：P

17、LA-PEG，以及殼聚糖衍生物等聚合物膠束。特點(diǎn)：適合攜帶不同性質(zhì)藥物,⑤ 聚合物膠束,溫度控制PH控制磁性控制等,⑥ 智能化納米藥物傳輸系統(tǒng),納米藥物膠囊材料及載體材料,生物降解性和生物相容性性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)毒、無(wú)刺激性不影響藥理作用及含量合適的釋藥速率具有一定強(qiáng)度、穩(wěn)定性和可塑性可進(jìn)行化學(xué)修飾,（1）要求：,,,,,,,天然、半合成、人工合成高分子材料,（2）材料包括：,（3）舉例：,天然高分子：海藻酸鹽、環(huán)糊精合成高

18、分子：樹(shù)枝狀大分子（Dendrimer),海藻酸鹽（Alginic acid）,海藻酸鈣凝膠粒的制備示意圖,（1）能與二價(jià)金屬離子（Ca2+)形成配合物—凝膠（2）穩(wěn)定存在，很好的生物相容性和黏膜靶向性（3）制備方法溫和（4）可通過(guò)pH控制釋放速度（同殼聚糖），具有小腸靶向性,特點(diǎn)：,成球后在藥液中溶脹與海藻酸鈉溶液混合直接包入,,,載藥途徑：,環(huán)糊精（Cyclodextran，CD),1） α, β, γ 環(huán)糊精： 分

19、別由6，7，8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成； β 環(huán)糊精最為常用； 孔隙徑：0.6 -1 nm,2）特點(diǎn)： 具有超微結(jié)構(gòu)，呈分子狀輸運(yùn)； 分散效果好，易于吸收； 釋藥緩慢，副反應(yīng)低。,,,,3）β 環(huán)糊精結(jié)構(gòu)式：,β環(huán)糊精結(jié)構(gòu)示意圖,4） β環(huán)糊精在藥劑中的應(yīng)用,① 增加藥物溶解度，提高有效利用度如：難溶性藥物：苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等β環(huán)糊精包合物，可增加藥物溶解度，提高療效。,② 增加藥物穩(wěn)

20、定性如：易氧化或水解的藥物，維生素A，D，E，C等形成β環(huán)糊精包合物，對(duì)光，熱，氧化穩(wěn)定性提高。,③ 防止揮發(fā)性成分的揮發(fā)如：三硝酸甘油，碘等制成β環(huán)糊精包合物，可增加藥物穩(wěn)定性，減小貯存危險(xiǎn)性。,6） β環(huán)糊精包載藥物的缺點(diǎn)： β環(huán)糊精分子量較大，藥物負(fù)載量低，一般< 30%,④ 使液體藥物粉末化如：維生素D、維生素E與β環(huán)糊精的包合物，可制成散劑或片劑。,⑤ 減少刺激性，降低毒副作用如：抗癌藥物，5-氟尿嘧

21、啶，刺激性強(qiáng)烈，而其β環(huán)糊精包合物，臨床證明消化道吸收良好，血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，刺激性小，可減少?lài)I吐等副作用。,1）樹(shù)枝狀大分子結(jié)構(gòu),樹(shù)枝狀大分子（Dendrimer）,2）特點(diǎn)：,,精確納米結(jié)構(gòu)，G0～G10代為1 ～13 nm高度枝化單分散性球形表面內(nèi)部大量空腔低粘度、高溶解性、高反應(yīng)性體積及形態(tài)可專(zhuān)一控制,,,,,,,乙二胺為核樹(shù)枝狀聚合物示意圖,例如：,（1）一個(gè)引發(fā)核，具有Nc個(gè)反應(yīng)官能團(tuán) 如：NH3， NC

22、 = 3 C(CH2OH)4 , NC = 4（2）內(nèi)層（G，代）由重復(fù)單元徑向連接到 引發(fā)核心，具有Nb個(gè)新反應(yīng)基團(tuán)（3）外表面層具有終端官能團(tuán)，G代樹(shù)狀物 端基數(shù) Z =NCNbG,3）樹(shù)枝狀大分子顯著特征,4）樹(shù)枝狀大分子作為靶向藥物及基因載體,作為藥物載體的樹(shù)枝狀大分子示意圖,樹(shù)枝狀大分子作為基因載體具有的優(yōu)勢(shì)：,A）屬于非生物材料，無(wú)免疫原性B）無(wú)遺傳毒性和細(xì)胞毒性（與病毒載體不同）

23、C）樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)及表面電核分布，具有很高的基因 轉(zhuǎn)移效率D）可介導(dǎo)外源基因在宿主細(xì)胞染色體DNA中的整 合，獲得轉(zhuǎn)基因的長(zhǎng)期、穩(wěn)定表達(dá)E）可保護(hù)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因不受機(jī)體血漿、各種補(bǔ)體及各 種酶的破壞F）具有抵抗或殺死某種病毒的作用（如：HIV病毒） 因此既可作為載體又可作為藥物使用,納米藥物的制備方法,納米藥物制備圖示：,原料,,藥物載體材料附加劑修飾劑：（抗體、配體等）,,制備,,納米膠囊納米球納米膠

24、束,,納米粒,納米（微粒）藥物的制備方法：,（1）粉碎法（基體式微粒藥物）優(yōu)點(diǎn)： 方法簡(jiǎn)單，粒徑范圍較大，可大批量生產(chǎn)缺點(diǎn)： 形狀不規(guī)則，粒徑分布太寬，制備納米級(jí) 藥物顆粒困難。,（2）聚集法：,氣相、液相、亞穩(wěn)態(tài)的無(wú)定型原子、分子、離子,,平衡條件下的微粒、或化學(xué)反應(yīng)凝縮成微粒,,,,,,,,,（3）噴霧干燥法：,藥物、賦型劑或助劑,,噴霧 / 快速干燥,,藥物微粒,,,,,,,,,,,,,

25、（4）冷卻造粒法：,優(yōu)點(diǎn)：藥物顆粒均勻，球形好，粒徑分布窄,固態(tài)藥物,,加熱 / 液化,噴霧 / 冷卻,,,固態(tài)藥物微粒,,,,,,,,,,,,,,,,,（5）高分子包囊法：,硫化床法 凝聚法 乳液及溶劑抽提蒸發(fā)法 乳液聚合法 界面聚合法 凝聚相分離法（天然高分子法）,,,,,,,1）硫化床法（1949年發(fā)明）,藥粉高分子溶液,,,高速氣流懸浮,噴出,,,,,,,,干燥,,,,,,,納米藥物

26、顆粒,2）凝聚法（沉淀法）,高分子藥物溶液,,,,,,電荷變化PH控制加入鹽類(lèi)非溶劑,,,,,,攪拌,凝聚沉淀,,,,,,分離,干燥,納米藥物,,,,,3）乳液及溶劑抽提-蒸發(fā)法,常用方法：乳液方法--- W/O，O/W雙乳液方法--- W/O/W，O/W/O,常用乳化劑：聚乙烯醇、明膠、司班、吐溫等,,,,溶劑除去方法：,抽提法--- 擴(kuò)散快，呈多孔性包囊蒸發(fā)法--- 擴(kuò)散慢，呈光滑表面包囊,高分子藥物微包囊雙乳液

27、（W/O/W）制備方法示意圖,1.— 藥物水溶液2.— 高分子有機(jī)溶液3.— 油包水乳液4.— 穩(wěn)定劑水溶液5.— 水包油包水乳液6.— 水,雙乳液（W/O/W）制備方法：,4）乳液聚合法,分散介質(zhì)：水或有機(jī)相，重量60％～70％,單體：乳液分散相，重量30％～40％,乳化劑：重量0.2％～5％,常用乳化劑：硬脂酸鹽—陽(yáng)離子表面活性劑,十二烷基酚醚聚氧乙烯,硬脂酸失水山梨酸醇酯,非離子型表面活性劑,聚合反應(yīng)引發(fā)劑：重量0.1

28、％～1％,過(guò)氧化物型—自由基引發(fā)劑,氧化還原型引發(fā)劑,,,自組裝微膠粒的乳液聚合過(guò)程示意圖,5）界面聚合法,界面聚合過(guò)程示意圖,① 界面縮聚,L—賴(lài)氨酸+血紅蛋白+碳酸鈉水溶液,毛細(xì)管針頭注射器中,Na , Nb—L—對(duì)苯二甲酰氯+環(huán)己烷+氯仿+四乙基氯化銨,380nm Na , Nb—L—對(duì)苯二甲酰賴(lài)氨酸納米藥物膠囊,,,,,,,,850V電壓,0.012ml /min,界面,縮聚,② 自聚反應(yīng),0.5ml氰基丙烯酸酯+藥物,4ml

29、礦物油+50ml乙醇,毛細(xì)管針頭注射器中,0.5％磷脂類(lèi)表面活性劑 pH=6 水溶解中 （POLOXAMEX/08）,200～300nm 納米藥膠囊,,,,,+,,,,緩慢注射,攪拌下,,③ 界面沉聚,聚乳酸 + 藥物 + 苯甲酸苯酯 + 丙酮,毛細(xì)管針頭注射器中,磷脂類(lèi)非離子表面活性劑水溶液,230nm 納米藥物膠囊,,,,,,,,緩慢注射,6）凝聚相分離法（天然高分子法）,天然高分子化合物（酪蛋白、明膠及

30、多糖等）,在一定條件下（溫度、鹽析、非溶劑等）,凝聚形成微膠囊或納米膠囊,,,,,,納米藥物的應(yīng)用,1） 抗腫瘤藥物的載體,阿霉素—廣譜抗腫瘤藥存在嚴(yán)重的心臟毒性和骨髓抑制作用以硬脂酸為基材→乳化蒸發(fā)→低溫固化→固態(tài)脂質(zhì)阿霉素納?！o脈給藥→明顯的肝靶向性（肝臟中含量增加1.3倍）心臟毒性和骨髓抑制明顯減小,去甲斑蝥素—廣譜抗腫瘤藥不溶于水，無(wú)法靜脈注射給藥；多為大劑量給藥，毒副作用大。,載藥率36.3％，體外可持續(xù)7天釋藥，

31、無(wú)爆釋現(xiàn)象,聚乳酸—聚乙醇酸（PLGA）,,超聲乳化/溶劑揮發(fā),,可靜脈注射納米粒（126.4nm）,,,,2） 口服藥物載體,降低藥物對(duì)胃腸道毒性；提高生物利用度；延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，維持恒定血藥濃度；利于高血壓、冠心病、糖尿病等疾病治療,口服納米藥物：,,,,,口服胰島素 / 聚氰基丙烯酸異丁酯（PIBCA）避免蛋白水解酶影響，具有緩釋功能。,中藥血竭為載體→納米胰島素口服微球粒徑＜300nm，抵抗消化酶的破壞，胰島素平穩(wěn)釋

32、放，10h后血糖下降56％，可持續(xù)4～6天。已申請(qǐng)專(zhuān)利。,,,3） 眼用藥物載體,滴眼劑在眼內(nèi)半衰期極短，1-3 min納米滴眼藥物可提高藥物在眼內(nèi)半衰期,毛果蕓香堿 / PIBCA治療青光眼，可提高生物利用度80％，半衰期延長(zhǎng)至1h，避免頻繁給藥，降低兔眼內(nèi)壓效果顯著。,4） 靶向藥物載體,靶向腦部給藥載體 ---- 突破血腦屏障靶向骨髓給藥載體 ---- 避免肝、脾、心臟等器官的攝取,,,5） 蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的載體,體內(nèi)半衰期短