刺激響應(yīng)納米藥物載體的制備及其控釋特性研究.pdf

1、藥物控釋載體成功的解決了傳統(tǒng)周期性給藥方式容易產(chǎn)生的給藥體系內(nèi)藥物濃度不穩(wěn)定,藥物體內(nèi)半衰期短和作用率低,易產(chǎn)生毒副作用等問題,能夠長時間內(nèi)使體系內(nèi)藥物濃度較維持在有效治療濃度范圍內(nèi),在很大程度上提高了藥物利用率和藥用價值。其中納米控釋載體因為其相對于普通控釋載體更大的相對表面積可以獲得更理想的藥物控制釋放曲線。納米藥物控釋載體可以通過內(nèi)吞作用進入細胞實現(xiàn)細胞內(nèi)釋放,并可以通過合理的設(shè)計獲得一定的刺激響應(yīng)性,以期在不同環(huán)境條件(如pH和

2、溫度等)下實現(xiàn)不同速率的藥物釋放。此外,納米藥物載體可以在注射后的體內(nèi)循環(huán)過程中實現(xiàn)病灶部位的靶向治療。這種特性在癌癥的治療中十分有用,控釋體系的尺寸是通過增強滲透保留(ERP)效應(yīng)實現(xiàn)癌癥靶向治療的關(guān)鍵因素。
　　本文首先使用水-油乳化/溶劑蒸發(fā)法成功合成 Pluronic F127基溫敏性納米囊泡,利用末端改性的Pluronic F127和透明質(zhì)酸(HA)和聚賴氨酸(PL)在水/油兩相界面間的交聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建Pluronic F

3、127/HA和Pluronic F127/PL納米囊泡。使用1H NMR、透射電鏡(TEM)和動態(tài)光散射(DLS)分別表征納米囊泡的結(jié)構(gòu)組成、形貌和溫敏性。該納米囊泡因為Pluronic F127高分子鏈的PPO段在4-37 oC之間的溫敏脫水作用而展示出比較大的體積變化(Pluronic F127/HA納米囊泡和Pluronic F127/PL納米囊泡分別是26倍和31倍)。Pluronic F127/PL和Pluronic F127

4、/HA納米囊泡于37 oC時直徑分別是72±4 nm(PDI=0.08)和69±5 nm(PDI=0.10),于4 oC時直徑是分別是226±23 nm(PDI=0.34)和206±20 nm(PDI=0.3)。利用鹽酸阿霉素(DOX·HCl)為模型藥物并研究其控釋特性。藥物體外釋放曲線和動力學(xué)特性表明該熱敏中空納米囊泡是一種非常有前途的藥物控釋載體。
　　其次,原位合成基于聚乙二醇-聚(谷氨酸-酪胺)(PEG-P(LGA-Tyr

5、))嵌段共聚物pH敏感納米凝膠,并實現(xiàn)蛋白藥物細胞內(nèi)的刺激響應(yīng)性釋放。陰離子嵌段共聚物PEG-P(LGA-Tyr)是通過胺端基聚乙二醇引發(fā)谷氨酸5-芐酯N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐(BLG-NCA)開環(huán)聚合,脫芐基和酰胺化接枝酪胺等步驟合成的。這些聚合物通過雙氧水(H2O2)和辣根過氧化物酶(HRP)氧化偶聯(lián)共聚物的側(cè)鏈酪胺基團可以快速生成納米凝膠。值得注意的是,這一交聯(lián)反應(yīng)過程不包含任何毒性催化劑、有機溶劑并且不會產(chǎn)生有毒副產(chǎn)物。酪胺和羧基分別是