SA磷脂復(fù)合物滴丸的制備及大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、目的：SA是丹參主要的水溶性成分，具有廣泛的藥理作用及臨床應(yīng)用，尤其對(duì)心血管疾病治療起著重要作用。SA水溶性好，但口服吸收差，生物利用度不佳。本文將SA制備為磷脂復(fù)合物，以期提高其口服吸收生物利用度，最后制成復(fù)合物滴丸，便于患者服用，為其產(chǎn)業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。
　　方法與結(jié)果：1.SA磷脂復(fù)合物的制備工藝研究
　　本實(shí)驗(yàn)采用溶劑法制備磷脂復(fù)合物，以SA和磷脂復(fù)合率為指標(biāo)，通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)考察了不同反應(yīng)溶劑、藥脂比、原料藥質(zhì)量濃度反

2、應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間等工藝參數(shù)，最終優(yōu)化出的工藝參數(shù)為：以乙醇為反應(yīng)溶劑，SA與磷脂比例為1:1，反應(yīng)液中SA的質(zhì)量濃度為10mg·mL-1，在40℃下反應(yīng)1 h。此外，本實(shí)驗(yàn)建立了SA磷脂復(fù)合物含量測(cè)定方法學(xué)，結(jié)果表明，該方法專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確度好、靈敏度高，SA濃度在1～50μg·mL-1范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系，回歸方程：A=18846C-16857，r=0.9997，通過(guò)該方法測(cè)得復(fù)合物含量為34.59±0.46％。最后通過(guò)NMR

3、、DTA等方法對(duì)復(fù)合物進(jìn)行表征，證明復(fù)合物不是單純的物理混合物，而是SA與磷脂通過(guò)一定作用力結(jié)合形成的絡(luò)合物。
　　2.復(fù)合物滴丸制備工藝研究
　　采用熔融法制備復(fù)合物滴丸，以滴制難易程度及滴丸成型情況為指標(biāo)，考察滴丸基質(zhì)組成、滴頭口徑大小、冷凝液上部溫度、藥物與基質(zhì)比例及藥液溫度等工藝參數(shù)，確定了滴頭口徑大小為2.1/2.5 mm(內(nèi)/外)，冷凝液上部溫度為室溫；通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了基質(zhì)組成、藥物與基質(zhì)比例及藥液溫度等工藝參

4、數(shù)，最終確定復(fù)合物滴丸制備工藝為：以PEG6000為基質(zhì)，藥物與基質(zhì)比例為1：3，藥液溫度80℃。建立復(fù)合物滴丸含量測(cè)定方法，經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證，復(fù)合物滴丸的含量測(cè)定方法準(zhǔn)確可靠，精密度與重現(xiàn)性好，測(cè)得復(fù)合物滴丸含量為8.11±0.11%。通過(guò)體外溶出度實(shí)驗(yàn)證明，相比于復(fù)合物，復(fù)合物滴丸體外溶出得到顯著改善。
　　3. SA滴丸與復(fù)合物滴丸在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究
　　建立了HPLC法測(cè)定大鼠血漿中SA濃度的方法，結(jié)果SA線性范圍為

5、：0.8～10μg·mL-1，定量下限為0.8μg·mL-1，檢測(cè)限0.3μg·mL-1，SA提取回收率大于85%，準(zhǔn)確度與精密度符合要求，專屬性強(qiáng)，血漿樣品穩(wěn)定性好。分別給SD大鼠灌胃SA滴丸和 SA磷脂復(fù)合物滴丸，給藥劑量（以 SA含量計(jì)）為500mg·Kg-1。得到其 Tmax分別為33.54min和53.22min，Cmax分別為2.099μg·mL-1和4.248μg·mL-1，AUC分別為7.576μg·h·mL-1和18.