雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物的合成工藝研究.pdf

1、雙膦酸鹽類化合物是一種重要的治療骨質(zhì)疏松癥藥物，口服或靜脈注射給藥，用于治療骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥和骨痛等。在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，論文以典型雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物的合成工藝為目標(biāo)，研究了典型雙膦酸鹽類化合物帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸及其中間體的合成及工藝過程。用IR，<'1>H NMR及MS等有機(jī)光波譜確證了帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸及關(guān)鍵中間體的結(jié)構(gòu)，并對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了分析，為雙膦酸鹽類

2、化合物的工業(yè)化生產(chǎn)工藝提供了理論依據(jù)和可行的工藝參數(shù)組合。 帕米膦酸二鈉屬于第二代雙膦酸鹽類骨質(zhì)疏松癥藥物。以β-丙氨酸為原料，研究了溶劑法、熔融法合成帕米膦酸，再經(jīng)堿中和、重結(jié)晶得帕米膦酸二鈉的工藝過程。在溶劑法路線中重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)論證了溶劑的選擇，以甲苯替代毒性較大的氯苯，確定了較佳工藝參數(shù)組合，以熔融法生產(chǎn)工藝合成帕米膦酸二鈉的總收率達(dá)27.9％。 利塞膦酸鈉是第三代雙膦酸鹽類藥物中首先上市的骨吸收抑制劑藥物，以3-乙酰

3、基吡啶為原料，經(jīng)Wingerodt-kindler反應(yīng)，水解、酸化得到其關(guān)鍵中間體3-吡啶乙酸鹽酸鹽，確定了較佳工藝參數(shù)組合：反應(yīng)溫度為120℃，3-乙酰吡啶：嗎啡啉=1：1.1，3-乙酰吡啶：升華硫=1：1，反應(yīng)收率達(dá)78.3％。確定了合成利塞膦酸鈉較佳工藝參數(shù)組合：以吡啶為溶劑，反應(yīng)溫度70～80℃，反應(yīng)時(shí)間為3.5 h。產(chǎn)品總收率達(dá)18.8％。 唑來膦酸是近年上市的異環(huán)型第三代雙膦酸類治療高鈣血癥藥物。研究了以咪唑、氯乙酸