抗骨質疏松藥物降低骨折風險的療效研究

1、抗骨質疏松藥物降低骨折風險的療效研究,默沙東醫(yī)學事務部[本幻燈片僅限于默沙東醫(yī)學事務部會議使用],內容提要,根據(jù)何種證據(jù)來評價骨質疏松藥物療效不同骨質疏松藥物降低骨折風險研究分析雙膦酸鹽類藥物降低骨折風險的研究匯總阿侖膦酸鈉降低首次和再次骨折風險研究綜述,傳統(tǒng)醫(yī)學和循證醫(yī)學對治療決策的指導,長期以來治療決策的證據(jù)（傳統(tǒng)醫(yī)學）個人的用藥經驗和上級醫(yī)生的觀點通過藥物效應學或藥物代謝學等理論來推斷藥物的療效 觀察研究個別

2、病例報道，歸納的結論采用和遵循證據(jù)指導治療（循證醫(yī)學）通過評估已發(fā)表的文獻獲得最佳證據(jù)指導治療綜合評估藥物的獲益和風險可根據(jù)證據(jù)對病人的治療效果作出預估在有限的醫(yī)療資源下，盡可能獲得最好的療效,Kurt AK et al. Evidence Based Osteoporosis Care. From Robert Marcus -Osteoporosis 3rd version pg1629,評價骨質疏松藥物療效的最佳證據(jù),

3、骨質疏松癥防治的最終目標是避免發(fā)生骨折或再次骨折循證醫(yī)學主要考慮干預疾病最終臨床結果而非中間結果骨質疏松癥的最終臨床結果是骨折，骨密度和骨轉換率的改變是中間結果FDA審批抗骨質疏松藥物需要依據(jù)以骨折為主要終點的RCT研究證據(jù)以骨折為終點的RCT研究或者針對此類RCT研究進行的Meta分析是骨質疏松藥物療效的最佳循證醫(yī)學證據(jù),Kurt AK et al. Evidence Based Osteoporosis Care. From

4、 Robert Marcus -Osteoporosis 3rd version pg1629,骨折結局指標（一）,評價骨質疏松藥物療效的最佳證據(jù),需要重點關注骨質疏松藥物對髖部骨折的干預效果髖部骨折導致高致死率和致殘率髖部骨折發(fā)生率低，研究觀察顯著性差異需更大的樣本和更長的研究時間，如果觀察到顯著性差異更有說服力盡管都是以骨折結局作為終點指標，但是髖部骨折是單一終點指標，臨床參考意義更大，更具有說服力。非椎體骨折是復合終點指標，

5、復合終點的評價難以形成具有統(tǒng)計學差異的多個單一終點數(shù)據(jù)評價，其中各個部位骨折和骨質疏松相關性有差異,Kurt AK et al. Evidence Based Osteoporosis Care. From Robert Marcus -Osteoporosis 3rd version pg1629,骨折結局指標（二）,評價骨質疏松藥物療效的替代指標,為了節(jié)約研究資源，減少研究所需樣本量和隨訪時間替代指標必須與骨質疏松最終結局指標（

6、骨折）具有相關性BMD和骨轉換生化指標是最常用替代指標歷史經驗表明簡單地以替代指標評估藥物療效有可能造成錯誤判斷有研究提示氟化物干預5年，可提高腰椎BMD 35%但是后續(xù)研究提示，氟化物會導致椎體骨折（Fu 163次; PLB 136次）和非椎體骨折（Fu 72次; PLB 24次）發(fā)生率提高（5年，101例病人）,Riggs BL, Hodgson SF, O’Fallon WM, et al. Effect of flu

7、oride treatment on the fracture rate inpostmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med.1990;322(12):802-809.,內容提要,根據(jù)何種證據(jù)來評價骨質疏松藥物療效不同骨質疏松藥物降低骨折風險研究分析雙膦酸鹽類藥物降低骨折風險的研究匯總阿侖膦酸鈉降低首次和再次骨折風險研究綜述,研究目的：整合現(xiàn)有循證醫(yī)學證據(jù)，系統(tǒng)評價現(xiàn)

8、有抗骨質疏松癥藥物在骨量低下或者骨質疏松癥的男性和女性患者中預防骨折的臨床療效比較（關于療效分析部分是基于76項隨機對照試驗及24份薈萃分析）,Catherine Maclean, Sydne Newberry, et al. Systematic review: comparative effectiveness of treatments to prevent fractures in men and women with lo

9、w bone density or osteoporosis. Annals of internal Medicine, 2008,148:197-213,不同藥物預防髖部骨折,,不同藥物預防椎體骨折,,不同藥物預防非椎體骨折,骨質疏松藥物降低骨折風險的證據(jù)級別：阿侖膦酸鈉，利塞膦酸鈉，雌激素對于髖部骨折、椎體骨折、非椎體骨折均為Good唑來膦酸對于椎體骨折和非椎體骨折均為Good，髖部骨折為Fair降鈣素對椎體骨折為Fair，對

10、非椎體及髖部無相關證據(jù),抗骨質疏松藥物療效的證據(jù)級別,2008 American College of Physicians Clinical Guideline,ACP指南推薦骨質疏松藥物ACP recommends that clinicians offer pharmacologic treatment to men and women who have known osteoporosis and to those who h

11、ave experienced fragility fractures,2008 American College of Physicians Clinical Guideline,Good-quality evidence顯示阿侖膦酸鈉、依替膦酸、伊班膦酸鈉、利塞膦酸鈉可以預防椎體骨折Good-quality evidence顯示阿侖膦酸鈉與利塞膦酸鈉可以預防非椎體及髖部骨折兩項大型RCT顯示唑來膦酸可以降低椎體和非椎體骨折，

12、及降低髖部骨折風險Fair-quality evidence顯示降鈣素預防椎體骨折；Good-quality evidence顯示降鈣素不能降低非椎體骨折風險Good-quality evidence顯示雌激素降低椎體、非椎體、髖部骨折風險Good-quality evidence顯示雷洛昔芬預防椎體骨折，但對非椎體骨折和髖部骨折無預防作用Good-quality evidence顯示特立帕肽可以預防椎體骨折，但非椎體骨

13、折風險降低存在不一致,NICE指南對骨質疏松藥物臨床證據(jù)分析,英國衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究院（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）指南NICE指南選擇的臨床證據(jù)： NICE評估團隊（The Assessment Group ）檢索公開發(fā)表的，針對絕經后婦女，以骨折（椎體，非椎體）或健康相關的生命質量為研究終點的RCT，并做相應的Meta數(shù)據(jù)分析,NIC

14、E Guideline, 2010,NICE推薦骨質疏松藥物的臨床證據(jù),NICE Guideline, 2010,內容提要,根據(jù)何種證據(jù)來評價骨質疏松藥物療效不同骨質疏松藥物降低骨折風險研究分析雙膦酸鹽類藥物降低骨折風險的研究匯總阿侖膦酸鈉降低首次和再次骨折風險研究綜述,雙膦酸鹽類藥物降低骨折風險療效薈萃分析,,研究目的與設計概要,研究目的：回顧雙膦酸鹽類藥物在絕經后婦女骨質疏松患者中降低骨折風險的循證證據(jù)。設計概要：

15、檢索阿侖膦酸鈉、依班膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸于1995-2009年發(fā)表的研究病例數(shù)大于100且隨訪時間不少于1年，并以骨折或BMD作為主要觀察終點的RCT、析因分析、Meta分析或觀察型研究，進行文獻分析。,不同雙膦酸鹽Key RCTs對主要部位 骨折風險降低的比較,椎體骨折（ALN IBAN RIS ZOL),HORIZON-RFT,HORIZON-PFT,VERT-MN,VERT-NA,BONE,BON

16、E,FIT,FIT,ALN Phase Ⅲ,S. Boonen, Osteoporosis management: a perspective based onbisphosphonate data from randomised clinical trials and observational databases. The international journal of clinical practice. December 20

17、09, 63, 12, 1792–1804,非椎體骨折（ALN RIS ZOL),HORIZON-RFT,HORIZON-PFT,HIP,VERT-NA,FOSIT,IBAN BONE研究中，整體受試者IBAN組相比安慰劑組并未有非椎體骨折風險降低的統(tǒng)計學差異，但對亞組人群（T值＜-3.0）分析顯示IBAN組相比安慰劑組非椎體骨折風險降低69%（P=0.002）,S. Boonen, Osteoporosis management:

18、 a perspective based onbisphosphonate data from randomised clinical trials and observational databases. The international journal of clinical practice. December 2009, 63, 12, 1792–1804,不同雙膦酸鹽Key RCTs對主要部位 骨折風險降

19、低的比較,髖部骨折（ALN RIS ZOL),HORIZON-RFT,HORIZON-PFT,HIP,FIT,S. Boonen, Osteoporosis management: a perspective based onbisphosphonate data from randomised clinical trials and observational databases. The international journa

20、l of clinical practice. December 2009, 63, 12, 1792–1804,不同雙膦酸鹽Key RCTs對主要部位 骨折風險降低的比較,有5年或以上療效觀察數(shù)據(jù)的雙膦酸鹽,ALN RIS ZOL,,,C. Cooper.Long-term treatment of osteoporosis in postmenopausal women: a review from the

21、European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the International Osteoporosis Foundation (IOF). Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 3, 2012, 1–17,5年或以上療效

22、觀察數(shù)據(jù)（骨折）,ZOL HORIZON-PFT extension（6年）,影像學椎體骨折新發(fā)例數(shù)在Z6組 (n=14) 低于Z3P3 (n=30)組(odds ratio0.51;p=0.035)，其他部位骨折無統(tǒng)計學差異。研究者認為有椎體骨折高風險的絕經后女性使用ZOL3年后繼續(xù)使用會更加獲益。,Dennis M Black ,The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid

23、Treatment of Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT),JBMR,Vol. 27, No. 2, February 2012, pp 243–254,5年或以上療效觀察數(shù)據(jù)（骨折）,RIS VERT-MN extension（7年）,椎體骨折的年發(fā)生率在RIS治療組6-7年(3.8%/年)、4-5年(5.

24、2%/年) 、0-3年(4.8%/年)差異比較無統(tǒng)計學意義，研究者認為RIS使用7年抗骨折療效依然穩(wěn)定,Mellstrom DD, Sorensen OH, Goemaere S, et al. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004;75:462-8,5年或以上

25、療效觀察數(shù)據(jù)（骨折）,ALN FLEX （FIT extension，10年）,對于已使用ALN治療5年的患者，繼續(xù)再使用5年的患者比停止使用的患者臨床椎體骨折發(fā)生風險降低（RR0.45，95% CI0.24-0.85) ，非椎體骨折發(fā)生風險2組患者類似。研究者認為使用5年ALN后停藥的患者并未顯著增加骨折風險，但有臨床椎體骨折高風險的女性患者繼續(xù)在使用5年ALN會更加獲益。,Ensrud KE et al. J Bone Miner

26、 Res. 2004;19:1259–1269.,雙膦酸鹽類藥物降低骨折風險療效對照研究,,雙膦酸鹽類藥物療效對照研究的現(xiàn)狀,目前尚無以骨折作為主要觀察終點的不同雙膦酸鹽直接對比的Head-to-head RCT研究不同雙膦酸鹽的療效直接對比（Head-to-head）的RCT研究都是以BMD和BTM作為觀察終點目前有口服雙膦酸鹽藥物療效比較的研究分析（Data Studies）,S. Boonen, Osteoporosis

27、 management: a perspective based onbisphosphonate data from randomised clinical trials and observational databases. The international journal of clinical practice. December 2009, 63, 12, 1792–1804,三種口服雙膦酸鹽療效比較的研究分析（ Dat

28、a Studies ）,Karen E. Martin,Analysis of the Comparative Effectiveness of 3 Oral Bisphosphonates in a Large Managed Care Organization: Adherence, Fracture Rates, and All-Cause Cost. Journal of Managed Care Pharmacy JMCP O

29、ctober 2011 Vol. 17, No. 8,研究目的與研究設計,研究目的：口服雙磷酸鹽（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、 伊班膦酸鈉）在依從性、治療費用和降低骨折率方面是否有差異性。研究設計數(shù)據(jù)來源：來自美國HealthCore Integrated Research Database (HIRD)醫(yī)療處方數(shù)據(jù)庫，2005-2007病人：45歲以上的女性，使用口服雙膦酸鹽，45939位符合要求，隨訪3年分組：阿侖膦酸鈉

30、（24909例）利塞膦酸鈉（13834例）伊班膦酸鈉（7196例）主要指標：依從性（MPR）、醫(yī)療花費、骨折率,Karen E. Martin,Analysis of the Comparative Effectiveness of 3 Oral Bisphosphonates in a Large Managed Care Organization: Adherence, Fracture Rates, and All-Cause

31、Cost. Journal of Managed Care Pharmacy JMCP October 2011 Vol. 17, No. 8,研究結果,MPR 使用阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉的患者比較，3年總體MPR無統(tǒng)計學差異 （在第24個月時，一周一次口服的阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉患者的MPR高于一月一次口服的伊班膦酸鈉）醫(yī)療花費 使用阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉的患者比較,3年總體醫(yī)療花費無統(tǒng)計

32、學差異,Karen E. Martin,Analysis of the Comparative Effectiveness of 3 Oral Bisphosphonates in a Large Managed Care Organization: Adherence, Fracture Rates, and All-Cause Cost. Journal of Managed Care Pharmacy JMCP October 2

33、011 Vol. 17, No. 8,研究結果,3年間骨折的累計發(fā)生率,36-month fracture rates: alendronate 4.41%, risedronate 4.38%, ibandronate6.28%（P = 0.102)患者特征調整后分析，使用alendronate 的患者骨折發(fā)生率比使用ibandronate患者降低12%(hazard ratio = 0.88, 95%CI = 0.78-0

34、.99, P = 0.034)，使用risedronate 患者和使用 ibandronate患者骨折發(fā)生率無統(tǒng)計學差異,Karen E. Martin,Analysis of the Comparative Effectiveness of 3 Oral Bisphosphonates in a Large Managed Care Organization: Adherence, Fracture Rates, and All-C

35、ause Cost. Journal of Managed Care Pharmacy JMCP October 2011 Vol. 17, No. 8,內容提要,根據(jù)何種證據(jù)來評價骨質疏松藥物療效 不同骨質疏松藥物降低骨折風險研究分析 雙膦酸鹽類藥物降低骨折風險的研究匯總 阿侖膦酸鈉降低首次和再次骨折風險研究綜述,研究目的與設計概要,研究目的：阿侖膦酸鈉對絕經后女性骨質疏松患者初次骨折和再次骨折預防的循證證據(jù)設計概要：

36、檢索CENTRAL, MEDLINE 和 EMBASE數(shù)據(jù)庫于1996-2007年公開發(fā)表的阿侖膦酸鈉的RCT研究（觀察至少1年，以骨折為觀察終點），經嚴格篩選，共11篇符合要求的RCT文獻進行Meta分析。,髖部骨折,Primary：21% Second：53%,,,Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures i

37、n postmenopausal women (Review) Copyright © 2010 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.,椎體骨折,Primary：45% Second：45%,,,Alendronate for the primary and secondary prevention of osteop

38、orotic fractures in postmenopausal women (Review) Copyright © 2010 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.,非椎體骨折,Primary：11% Second：23%,,,Alendronate for the primary and secondary p

39、revention of osteoporotic fractures in postmenopausal women (Review) Copyright © 2010 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.,腕部骨折,Second：48%,,Alendronate for the primary and secondary p

40、revention of osteoporotic fractures in postmenopausal women (Review) Copyright © 2010 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.,總 結,以骨折為終點的RCT研究或者針對此類RCT研究進行的Meta分析是骨質疏松藥物療效的最佳循證醫(yī)學證據(jù)大量循證