骨質(zhì)疏松治療藥物ppt課件

1、,,藥物化學(xué),第十九章 骨質(zhì)疏松治療藥物Therapy drugs of osteoporosis,2,掌握促進鈣吸收藥物和抗骨吸收藥物的分類、結(jié)構(gòu)類型和作用機制；鹽酸雷洛昔芬、阿法骨化醇、骨化三醇的結(jié)構(gòu)特點和理化性質(zhì)；阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、帕米膦酸二鈉、依替膦酸二鈉的結(jié)構(gòu)特點和理化性質(zhì)熟悉各類化合物的構(gòu)效關(guān)系和使用特點了解各類藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝特點和不良反應(yīng),學(xué)習目標,,骨質(zhì)疏松癥（osteoporsis，OP）,代

2、謝性骨骼疾病 ? 由內(nèi)分泌、免疫、遺傳、營養(yǎng)等多種因素引起 ? 臨床特征為骨量減少、骨組織結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性及骨折率增加等發(fā)病率逐年遞增，已躍居世界常見病和多見病第六位 ? 原發(fā)性O(shè)P比例達90%以上，是隨年齡增長發(fā)生的生理性、退行性病變，患者多為絕經(jīng)期婦女和老年人 ? 繼發(fā)性O(shè)P是由疾病或藥物等引起 ? 特發(fā)性O(shè)P多為遺傳因素為主,,骨質(zhì)疏松癥的分類,促鈣吸收藥 抗骨吸收藥 其他一些藥物同

3、時具有兩種作用，發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)機制 ? 如雌激素、降鈣素、維生素D等,,骨代謝過程復(fù)雜，受到多種因素影響 ? 占據(jù)決定性地位的是激素和骨生長因子 ? 激素發(fā)揮系統(tǒng)調(diào)控作用，調(diào)節(jié)機體的新陳代謝、生長發(fā)育等重要生命活動，具有高度選擇性 ? 骨生長因子以局部調(diào)控作用為主分為鈣代謝調(diào)節(jié)激素和雌激素及其類似物,第一節(jié) 促鈣吸收藥,,一、鈣代謝調(diào)節(jié)激素,（一）甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PT

4、H） 多肽類激素，包含84個氨基酸殘基；由甲狀腺主細胞分泌 調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷的代謝，促使血鈣水平升高，血磷水平下降誘導(dǎo)鈣離子從基質(zhì)釋放，維持鈣代謝的長期穩(wěn)定，具有激活成骨細胞和抑制破骨細胞的雙重作用 小劑量PTH治療OP，能刺激骨形成，使骨密度增加。,第一節(jié) 促鈣吸收藥,,（二）降鈣素（calcitonin，CT） 32肽的大分子多肽類激素 抑制破骨細胞增殖，促進成骨細胞生成，加速骨折的愈合；同時可提高β-內(nèi)啡肽（內(nèi)源性鎮(zhèn)痛

5、物質(zhì)）含量，具有較強的鎮(zhèn)痛作用 口服生物利用度低，臨床使用注射劑或噴鼻劑,第一節(jié) 促鈣吸收藥,,上市藥物: 合成鮭CT（calcitonin）和依CT（elcatonin），用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤所致的高血鈣癥和佩吉氏病作為特異性治療骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的周身疼痛的藥物，臨床使用頻率最高可與雌激素類藥物聯(lián)用，對骨超微結(jié)構(gòu)的改善作用更為顯著，耐受性好，能夠迅速減少疼痛與嗎啡聯(lián)用，可產(chǎn)生協(xié)同止痛作用,降鈣素（calcitonin，

6、CT）,,降鈣素（calcitonin，CT）,,,（三）維生素D3（vitamin D3）及其活性代謝物活性代謝物有阿法骨化醇（alfacalcidol）和骨化三醇（calcitriol）臨床使用注射劑或噴鼻劑，絕對生物利用度約為70%，噴劑生物利用度較低,第一節(jié) 促鈣吸收藥,,通過下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)調(diào)節(jié)雌激素與成骨細胞的雌激素受體相結(jié)合，促進骨細胞生長通過鈣代謝激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)，刺激甲狀腺C細胞分泌PTH，與CT和活性維生素

7、D3協(xié)調(diào)作用，維持骨代謝及血鈣的平衡通過成骨細胞-破骨細胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，調(diào)控關(guān)鍵生長因子的表達雌激素替代療法（ERT）和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）等是防治骨質(zhì)疏松癥的臨床主要藥物,雌激素防治OP的作用機制,,二、雌激素及其類似物,雌激素對維護和促進女性內(nèi)分泌系統(tǒng)及骨骼生長系統(tǒng)等具有重要調(diào)節(jié)作用雌激素水平降低是引發(fā)骨質(zhì)疏松的重要原因之一，如絕經(jīng)期婦女或卵巢摘除病人OP發(fā)病率較高雌激素對成骨細胞具有直接作用,第一節(jié) 促鈣吸收

8、藥,,二、雌激素及其類似物,（一）雌激素替代療法 ERT用于預(yù)防絕經(jīng)期婦女OP，最早使用的藥物為己烯雌酚（diethylstilbestrol）和雌三醇（estriol），但治療特異性不高；繼而使用雌三醇衍生物尼爾雌醇（nilestriol），具有長效雌激素作用，可口服 雌激素常與孕激素合用，產(chǎn)生協(xié)同作用，并可有效降低雌激素對子宮內(nèi)膜的不良作用,第一節(jié) 促鈣吸收藥,,（一）雌激素替代療法,,(diethylstilbestro

9、l),,（二）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）SERM可以與雌激素受體結(jié)合，選擇性地作用于不同靶組織，分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用他莫昔芬（tamoxifene）是第一個上市的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于乳腺癌的預(yù)防和治療，后發(fā)現(xiàn)其具有避免因OP引發(fā)骨折的作用,第一節(jié) 促鈣吸收藥,,化學(xué)名[6-羥基-2-（4-羥苯基）苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]-甲酮,雷洛昔芬（raloxifene）,,是

10、首個被批準用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的SERM，對骨、脂肪代謝和腦組織具有雌激素激活作用，而對乳腺和子宮則具有雌激素拮抗作用。,,雷洛昔芬的合成,以3-甲氧基苯硫酚和4-甲氧基-β-溴代苯乙酮為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)，制備得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩；再與4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸進行縮合、脫甲基，從而制得鹽酸雷洛昔芬,,,雷洛昔芬的作用機制,對骨髓有雌激素激動作用，可減少骨質(zhì)再吸收和骨質(zhì)轉(zhuǎn)

11、化，增加骨密度對乳房呈現(xiàn)雌激素拮抗作用，對子宮則為部分激動作用用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，能顯著地降低椎體骨折發(fā)生率,,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的構(gòu)效關(guān)系,,,（三）植物雌激素（phytoestrogens） 對人體或動物具有類雌激素樣活性，表現(xiàn)為部分激動和/或拮抗效應(yīng)，而少見雌激素樣副作用的化合物 已發(fā)現(xiàn)的植物性雌激素約400余種，來源于谷物、蔬菜及水果，尤其在大豆和亞麻子中含量豐富 近年來，植物性雌激素在預(yù)防

12、OP的治療中受到關(guān)注,第一節(jié) 促鈣吸收藥,,常用的預(yù)防OP的植物雌激素,,,白藜蘆醇resveratrol,染料木黃酮genistein,依普黃酮ipriflavone,,與雌激素受體結(jié)合，表現(xiàn)弱雌激素作用與雌二醇競爭性結(jié)合雌激素受體，發(fā)揮雌激素拮抗作用與受體結(jié)合的劑量—效應(yīng)之間存在U形關(guān)系：低劑量時，與雌激素競爭性結(jié)合雌激素受體，表現(xiàn)抗雌激素作用；中劑量時，表現(xiàn)一定的雌激素活性；高劑量時，可活化受體，產(chǎn)生雌激素增強效應(yīng),植物雌激素

13、的作用機制,,三、雄激素和蛋白同化激素,雄激素減少是骨質(zhì)疏松癥發(fā)病原因之一骨細胞中同時含有雄激素受體，雄激素通過蛋白同化作用，促進骨形成蛋白同化激素能夠促進蛋白合成，增加皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨骨量，還可直接作用于骨的形成常用藥物有苯丙酸諾龍（nandrolone phenylpropionate）和司坦唑醇（stanozolo）等，對快速丟失骨質(zhì)疏松癥患者有效，但不宜長期使用同化激素僅適合男性O(shè)P患者，女性慎用,第一節(jié) 促鈣吸收藥,,常

14、用的雄激素和蛋白同化激素藥物,,,雙膦酸類藥物是發(fā)現(xiàn)的具有明確骨靶向性化合物；既可單獨用于治療OP，也可作為載體分子，與各種藥物連接，提高防治OP的作用效果。雙膦酸類分子中的磷酸根基團與羥基磷石灰有良好的螯合活性和親合性，能牢固地吸附于骨表面，抑制溶解，同時抑制軟組織的鈣化和骨的重吸收。臨床研究證實，雙膦酸類對抑制破骨細胞重吸收、增加骨質(zhì)量、減少骨折發(fā)生率具有顯著療效，是近20年來發(fā)展最為迅速的抗骨吸收藥物，,第二節(jié)抗骨吸收藥,,

15、常用的雙膦酸類抗骨吸收藥物,阿侖膦酸鈉alendronate sodium,,依替膦酸二鈉etidronate disodium,氯屈膦酸鈉clodronate disodium,適用于治療絕經(jīng)期婦女OP癥，男性骨質(zhì)疏松癥；能緩解急性疼痛,第一個上市的雙膦酸類藥物,與骨質(zhì)有高度親和力,,常用的雙膦酸類抗骨吸收藥物,,帕米膦酸二鈉pamidronate disodium,利塞膦酸鈉risedronate sodium,適用于惡性

16、腫瘤并發(fā)的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛,抗骨吸收作用是帕米膦酸二鈉的10倍,,常用的雙膦酸類抗骨吸收藥物,,唑來膦酸鈉 zoledronate disodium,米諾膦酸鈉 minodronate sodium,第三代雙膦酸類藥物，療效更強，劑量更小,第三代雙膦酸類藥物，焦磷酸法尼酯合成酶抑制劑,,雙膦酸類抗骨吸收藥物的構(gòu)效關(guān)系,,,在研的雙膦酸類抗骨吸收藥物,在研的以雙膦酸類為載體的抗OP藥物 ? 雙膦酸-雌激

17、素 ? 雙膦酸-維生素D類化合物 ? 雙膦酸-前列腺素類化合物 ? 雙膦酸-Src酪氨酸激酶抑制劑類化合物,,女性，62歲（絕經(jīng)期），間斷性腰背疼痛數(shù)年，三年內(nèi)數(shù)次骨折，無激素使用史。入院檢測骨密度，結(jié)果為：L1-4椎體T值-2.7SD，BMD,案 例,742mg/cm2，股骨頸T值-2.3SD，BMD632mg/cm2，PTH 92pg/ml，鈣2.05mmol/L。請給出用藥方案并進

18、行治療分析。,,阿侖膦酸鈉為治療OP一線藥物。但治療前應(yīng)先糾正低鈣血癥，否則影響其療效。降鈣素具有良好止痛效果，但低鈣血癥為其禁忌證。用,分 析,藥方案為首先應(yīng)用阿法骨化醇0.5μg/天，碳酸鈣/維生素D3 1片/天；后加用阿侖膦酸鈉70mg/天。每三個月隨訪PTH、血鈣等指標。,,骨形成促成劑，活性成分為氟離子。單氟磷酸谷酰胺和鈣的混合制劑（tridin），用于OP患者，可有效減輕癥狀，增加骨密度，降低椎骨骨折率大量攝取氟產(chǎn)生嚴重

19、副反應(yīng)，氟化物治療OP應(yīng)慎重使用,第三節(jié) 其他類藥物,（一）氟化物,,2004年9月在歐盟上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥對OP具有雙重治療作用，既可刺激成骨細胞前體細胞的分化，增加骨的形成；同時，能夠抑制破骨細胞的分化及其活性，降低骨吸收骨質(zhì)疏松癥患者服用低劑量的鍶鹽可增加脊椎骨密度，短期治療骨骼峰嵴的骨形成耐受性好，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低,第三節(jié) 其他類藥物,（二）雷尼酸鍶（strontium ranelate）,,他汀類藥物、維生素

20、K2制劑等也對OP具有預(yù)防和治療效果臨床用口服維生素K2軟膠囊，對退行性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥均有一定療效。其與雌激素和鈣劑合用時，有協(xié)同作用，可減少雌激素用量，降低雌激素引起的不良反應(yīng)。,第三節(jié) 其他類藥物,,知識鏈接——OP癥患者的聯(lián)合用藥,對OP癥患者聯(lián)合應(yīng)用藥物時，主要考慮對患者可能發(fā)生的骨折進行預(yù)防。首先應(yīng)對患者進行“骨折高危因素”評估，包括：骨密度顯著降低、既往骨折史、高齡等。高危因素疊加病例優(yōu)選使用骨吸收抑制劑。較年青或OP