骨質(zhì)疏松治療藥物的發(fā)展現(xiàn)狀內(nèi)訓(xùn)師

1、1,骨質(zhì)疏松及其治療藥物簡介,梁萌 2016年7月12日,,2,主要內(nèi)容,一　骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)二 骨質(zhì)疏松癥概述　三　骨質(zhì)疏松癥的藥物治療四　治療骨質(zhì)疏松癥的新藥研究進(jìn)展,3,一　骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué),骨質(zhì)疏松癥是發(fā)達(dá)國家最重要的公共健康問題之一,也是發(fā)展中國家的一個(gè)愈來愈突出的問題,被稱為無聲無息的流行病歐美國家報(bào)道30%的婦女和12%的男子在一生中會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松

2、性骨折,一　骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué),人口老齡化愈高骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率愈高,4,老齡化社會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)：60歲以上老年人口占人口總數(shù)的10%以上，或65歲以上老年人口占人口總數(shù)的7%以上,數(shù)據(jù)顯示：2014年年末 60周歲及以上 21242萬人 占總?cè)丝诒戎貫?5.5%； 65周歲及以上 13755萬人

3、 占總?cè)丝诒戎貫?0.1%,5,一　骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)--中國絕經(jīng)后婦女患病率,60歲以上的人群中骨質(zhì)疏松癥的患病率明顯增高，女性尤為突出。估計(jì)未來幾十年，中國人髖部骨折率還會(huì)明顯增長。女性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松癥性骨折的危險(xiǎn)性（40%）高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的總和。隨年齡增長而上升：4.9% (50-59歲) 36.6% (80歲以上),6,二 骨質(zhì)疏松癥概述,骨質(zhì)疏松癥 (osteoporosis,OP

4、)是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞、導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(WHO)?！」琴|(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強(qiáng)度反映了骨骼的兩個(gè)主要方面，即骨礦密度和骨質(zhì)量,正常的骨骼是由皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨構(gòu)造而成的。,骨質(zhì)疏松,,嚴(yán)重骨質(zhì)疏松,正常骨,什么是『骨質(zhì)疏松癥』？,骨骼是活的組織，不斷地新陳代謝，舊的骨質(zhì)被吸收，由新組成的骨質(zhì)所代替。吸收期過多或過快，骨質(zhì)疏松癥便會(huì)出現(xiàn)。,皮質(zhì)骨逐漸變薄，松質(zhì)骨

5、的骨小梁逐漸消失，孔隙不斷變大及增多，形成“骨質(zhì)疏松癥”。,破骨細(xì)胞,成骨細(xì)胞,什么是『骨質(zhì)疏松癥』？,構(gòu)成骨的物質(zhì)減少 骨量低下骨組織微結(jié)構(gòu)破壞 骨強(qiáng)度下降 骨脆性增加 易致骨折,,,,,骨質(zhì)疏松癥,,原發(fā)性,繼發(fā)性,,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(I型)-絕經(jīng)后5-10年內(nèi),老年性骨質(zhì)疏松(II型) -＞70歲,特發(fā)性骨質(zhì)疏松-青少年,二 骨質(zhì)疏松癥概述,I型和II型骨質(zhì)疏松癥的

6、主要特征,,年齡（歲） 50-70 >70,I型（絕經(jīng)后） II型（老年型）,性別（男：女） 1:6-8 1：2,,骨量丟失 主要是松質(zhì)骨 松質(zhì)骨或皮質(zhì)骨,,骨折常見部位 椎體和橈骨遠(yuǎn)端 椎體、橈骨遠(yuǎn)端和髖骨甲狀旁腺素

7、正?；蚪档?輕度增高小腸鈣吸收 降低 降低主要發(fā)病因素 絕經(jīng) 老齡,,二 骨質(zhì)疏松癥概述,11,骨質(zhì)疏松癥最典型的臨床表現(xiàn)。   疼痛脊柱變形發(fā)生脆性骨折 許多骨質(zhì)疏松患者早期常無明顯的癥狀，往往在骨折發(fā)生后經(jīng)X線或骨密度檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松。,二 骨

8、質(zhì)疏松癥概述——臨床表現(xiàn),12,骨質(zhì)疏松性骨折—脆性骨折。 骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重的后果，是老年人致殘、致死的重要原因之一。好發(fā)部位為椎體、股骨上端、橈骨遠(yuǎn)端、踝關(guān)節(jié)等。在扭轉(zhuǎn)身體、持物、開窗等室內(nèi)日?；顒?dòng)中即可發(fā)生。骨折再發(fā)生率高。生活質(zhì)量降低 影響生活質(zhì)量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限死亡率高　老年人髖部骨折1年后死亡率較同年齡、同性別而無髖部骨折者高15－20％　 住院和醫(yī)療保健費(fèi)用高昂,二 骨質(zhì)疏松癥概述——

9、骨質(zhì)疏松的后果,13,三 骨質(zhì)疏松的藥物治療,骨吸收,骨形成,骨礦化,骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、雌激素類、降鈣素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,骨形成促進(jìn)劑：氟化物、甲狀旁腺激素、維生素K,骨礦化物：鈣制劑、活性維生素D及其類似物、鍶鹽,14,三 骨質(zhì)疏松的藥物治療——雙膦酸鹽類,1.具有直接抑制破骨細(xì)胞形成和骨吸收作用；2、與鈣的親和力較高而被骨選擇性攝取；3、對(duì)水解反應(yīng)穩(wěn)定，能長期滯留于骨內(nèi)；4、間歇使用能誘發(fā)持續(xù)的骨質(zhì)增長，

10、逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松第1代：不含氮的雙膦酸鹽，如依替膦酸鈉、氯膦酸鈉　　治療劑量可引起骨礦化障礙，但間歇周期給藥可抑制骨吸收而不影響骨礦化。持續(xù)給藥有導(dǎo)致軟骨病和誘發(fā)骨折的可能。第2代：含氮的雙膦酸鹽，如帕米磷酸二鈉、伊班膦酸鈉　　治療劑量不阻礙骨礦化。第3代：具雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽，如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸　　不但消除了抑制正常骨礦化作用而且抗骨吸收療效增強(qiáng)。,15,降鈣素是一種鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細(xì)胞的活性并能減

11、少破骨細(xì)胞的數(shù)量，從而減少骨量丟失并增加骨量。降鈣素類藥物另一突出的特點(diǎn)是能明顯緩解骨痛。對(duì)骨質(zhì)疏松骨折或骨骼變形所致的慢性疼痛及骨腫瘤等疾病引起的骨痛均有效。更適合有骨痛的骨質(zhì)疏松癥患者。用法：鮭魚降鈣素鼻噴劑120IU/日；注射劑50IU/次，皮下或肌肉注射，根據(jù)病情每周2-7次。鰻魚降鈣素20IU/周，肌肉注射。注意事項(xiàng)：少數(shù)患者可有面部潮紅、惡心等不良反應(yīng)，偶有過敏現(xiàn)象（過敏試驗(yàn)）。,三 骨質(zhì)疏松的藥物治療——降鈣素,16

12、,雌激素類藥物能抑制骨轉(zhuǎn)換，阻止骨丟失。包括雌激素(ET)和雌、孕激素(EPT)補(bǔ)充療法。能降低骨質(zhì)疏松性椎體、非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效手段。在各國指南中均被明確列入預(yù)防和治療絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松藥物。,三 骨質(zhì)疏松的藥物治療——雌激素類,17,三 骨質(zhì)疏松的藥物治療——選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑( SERMs),特點(diǎn)：選擇性地作用于雌激素靶器官，與不同的雌激素受體結(jié)合后，發(fā)生不同的生物效應(yīng)。雷洛昔芬在骨骼上與雌激

13、素受體結(jié)合，表現(xiàn)出類雌激素的活性，抑制骨吸收。而在乳腺和子宮上，則表現(xiàn)為抗雌激素的活性，因而不刺激乳腺和子宮。適應(yīng)癥：治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。療效：雷洛昔芬可降低骨轉(zhuǎn)化至女性絕經(jīng)前水平，阻止骨丟失，增加骨密度降低發(fā)生椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。注意事項(xiàng)：少數(shù)患者服藥期間會(huì)出現(xiàn)潮熱和下肢痙攣癥狀。潮熱癥狀嚴(yán)重的圍絕經(jīng)期的婦女暫不宜用。,18,三 骨質(zhì)疏松的藥物治療,骨吸收,骨形成,骨礦化,骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、雌激素類、降鈣素、選擇性雌激素

14、受體調(diào)節(jié)劑,骨形成促進(jìn)劑：氟化物、甲狀旁腺激素、維生素K,骨礦化物：鈣制劑、活性維生素D及其類似物、鍶鹽,19,三 骨質(zhì)疏松的藥物治療——氟化物,藥理作用與機(jī)制—促進(jìn)骨合成代謝適量的氟對(duì)人體骨骼形成有強(qiáng)大的刺激作用。氟化物不僅可緩解骨質(zhì)疏松癥的癥狀，還可持續(xù)增加骨密度，顯著減少椎體骨折的發(fā)生率。注意事項(xiàng)：氟化物對(duì)骨的作用與劑量有關(guān)，小劑量可降低骨松質(zhì)骨折率，但大劑量使骨形成異常，反而可增加骨脆性，尤其是會(huì)增加骨皮質(zhì)骨折。,2

15、0,三 骨質(zhì)疏松的藥物治療——甲狀旁腺激素（PTH）,PTH是當(dāng)前促進(jìn)骨形成藥物的代表性藥物：小劑量的rhPTH(1-34)有促進(jìn)骨形成作用。適應(yīng)癥：有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療。特立帕肽注射液（法國禮來公司生產(chǎn)的復(fù)泰奧）可顯著降低絕經(jīng)后婦女椎骨和非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)降低髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的效果尚未證實(shí)。 療效：臨床試驗(yàn)表明rhPTH(1-34)能有效治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提高骨密度，降低椎體和非椎體骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。用法

16、：20ug/d,皮下注射。注射部位應(yīng)選擇大腿或腹部。注意事項(xiàng)：一定要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣水平，防止高鈣血癥的發(fā)生。治療時(shí)間不宜超過2年。,21,三 骨質(zhì)疏松的藥物治療,骨吸收,骨形成,骨礦化,骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、雌激素類、降鈣素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,骨形成促進(jìn)劑：氟化物、甲狀旁腺激素、維生素K,骨礦化物：鈣制劑、活性維生素D及其類似物、鍶鹽,22,三 骨質(zhì)疏松的藥物治療——鈣劑,鈣是人體終生需要的

17、元素，人體總鈣量的99%存在于骨骼和牙齒中則骨骼正常生長和達(dá)到峰值骨量的物質(zhì)基礎(chǔ)。一般人群：800-1000mg/d老年人：1000-1200mg/d.,23,三 骨質(zhì)疏松的藥物治療——活性維生素D及其類似物,1,25雙羥維生素D3（骨化三醇）--不再需要肝臟腎臟羥化酶羥化就有活性效應(yīng)，故得名為活性維生素D。1α羥基維生素D3（α-骨化醇）--需要經(jīng)25羥化酶羥化為1,25雙羥維生素D3才具活性效應(yīng)?；钚跃S生素D及其類似物更適

18、合老年人、腎功能不全、1α羥化酶缺乏的患者。,24,四　治療骨質(zhì)疏松癥的新藥研究進(jìn)展,（一）丙氨酰組氨酸鋅：為一種新的螯合鋅，可通過參與蛋白激酶的作用刺激骨蛋白合成，為鋅在骨質(zhì)疏松治療和預(yù)防中開辟了新的領(lǐng)域。(二)組織蛋白酶K抑制劑：單獨(dú)作用于破骨細(xì)胞，涉及骨重吸收的過程，通進(jìn)抑制骨纖維膠原降解抑制骨吸收。（三）內(nèi)皮整合素受體阻斷藥：是一類細(xì)胞表面黏附糖蛋白，對(duì)破骨細(xì)胞及骨基質(zhì)的黏附起重要作用。（四）骨保護(hù)素：調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化而抑