基于釋藥動力學(xué)的丹參多組分緩釋給藥系統(tǒng)的評價方法研究.pdf

1、隨著疾病譜和治療模式的改變,“復(fù)方藥物”以其獨有優(yōu)勢已成為國際上新藥研發(fā)的熱點,而緩控釋制劑其在患者順應(yīng)性和安全性方面有獨特優(yōu)勢,因此復(fù)方藥物的緩控釋制劑的研究成為藥劑學(xué)發(fā)展的重要方向。但隨之而來的多組分緩控釋制劑體外釋藥的評價方法成為困擾藥學(xué)工作者和制約該類制劑發(fā)展的瓶頸?，F(xiàn)行評價方法難以全面表征多成分制劑釋藥過程中的總體行為,無法細(xì)微刻畫多組分制劑的體內(nèi)外釋放行為特征,亟待建立預(yù)測能力強(qiáng)、可靠性高、與體內(nèi)過程相關(guān)性強(qiáng)的評價方法。

2、r>　　本文以構(gòu)建適宜于多組分特點的緩釋制劑體外釋藥評價方法為目的,選擇臨床療效確切的常用中藥丹參為研究對象,以其主要有效成分及其不同配比的組分為切入點,引入DPPH抗氧化生物測定技術(shù)和方法作為鏈接多成分間量效的橋梁,并進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗證,重點研究擬建立方法的可靠性和耐受性,進(jìn)而構(gòu)建適宜于多組分緩釋制劑釋藥評價的生物測方法,并找到生物測定法-體外釋藥評價法的相關(guān)性,用總體的生物活性測定方法代替目前單一成分的藥物釋放度測定,以更好地指導(dǎo)

3、緩控釋制劑處方設(shè)計,填補(bǔ)多組分緩釋制劑評價方法方面的空白。
　　DPPH法是常用的一種測定抗氧化活性的方法,通過對其影響因素考察,確定了反應(yīng)條件為:0.1 mM的DPPH·乙醇溶液與樣品溶液反應(yīng)體積比為6:1,混合后搖勻,自然光下室溫反應(yīng)30 min,在515 nm下測定測定吸光度值,對照組為3 mL0.1 mM的DPPH·乙醇溶液與0.5 mL純水;空白組為3 mL乙醇與0.5 mL樣品溶液。為了方便該法在后期釋藥評價中的應(yīng)用,

4、考察了釋放度測定中的影響因素,并對所建立的方法進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)測定,以保證所建立方法的耐用性和可靠性。
　　采用建立的生物測定法考察了丹參中酚酸類單體成分原兒茶醛、丹參素鈉、迷迭香酸、丹酚酸B清除DPPH·的量效關(guān)系,4種成分清除DPPH·(0.0003 mmoL)的線性范圍分別為:原兒茶醛為1~15μg·mL-1,丹參素鈉1~25μg·mL-1,迷迭香酸1~40μg·mL-1,丹酚酸B1~50μg·mL-1; IC50值分別為8

5、.87,17.78,22.83,28.82μg·mL-1,活性強(qiáng)弱順序為:原兒茶醛>丹參素鈉>迷迭香酸>丹酚酸B。
　　為了闡明成分間相互作用關(guān)系,分別測定了上述4種成分不同比例配比及丹參總酚酸提取物清除DPPH·的量效關(guān)系。結(jié)果表明,各成分間沒有明顯的協(xié)同或者拮抗作用,且各組分均在一定范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。
　　為了探討生物活性測定法在中藥緩控釋制劑評價中應(yīng)用的適宜性,采用HPLC法分別測定不同溶出介質(zhì)、不同釋藥速率、

6、不同配比提取物的丹參親水凝膠骨架片中丹酚酸B、原兒茶醛、迷迭香酸的體外釋放度;采用紫外分光光度法測定各時間點釋放液的抗氧化活性,對藥物各成分釋放度經(jīng)時曲線與抗氧化活性經(jīng)時曲線之間的相關(guān)性進(jìn)行評價。不同溶出介質(zhì)、不同釋藥速率、不同配比的丹參親水性骨架片中各成分的累積釋放度曲線與抗氧化活性經(jīng)時曲線的相關(guān)系數(shù)r均大于臨界r=0.898(P<0.001)。表明3個酚酸類成分的體外釋放曲線與總的抗氧化活性經(jīng)時曲線有很好地相關(guān)性,采用生物活性測定方