喘平緩釋微丸體內(nèi)外釋藥動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、中藥緩釋制劑體外評(píng)價(jià)和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究都局限于采用單指標(biāo)成分方法，中藥緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究滯后。本課題對(duì)喘平緩釋微丸制備工藝、多指標(biāo)成分體外釋放特性及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，闡明喘平緩釋微丸體內(nèi)外相關(guān)性，為中藥復(fù)方緩釋制劑體外均衡釋放評(píng)價(jià)代替體內(nèi)均衡釋放評(píng)價(jià)提供依據(jù)。
　　采用HPLC法分別建立了麻黃堿、偽麻黃堿及東莨菪堿的含量測(cè)定方法，在喘平緩釋微丸制備工藝中，快速攪拌制粒后包衣滾圓制備空白丸芯，以空白丸芯圓整度、堆密度、

2、脆碎度和收率為指標(biāo)，篩選出制備空白丸芯的最佳處方為處方四。采用流化床上藥法制備了喘平含藥素丸，篩選了喘平素丸上藥的處方，在單因素單因素考察結(jié)果基礎(chǔ)上，以干燥溫度、霧化壓力、蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速為考察因素，通過4因素3水平正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以喘平素丸收率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，遴選最佳制丸工藝參數(shù)。篩選出最優(yōu)化上藥處方為處方6；最佳制丸工藝參數(shù)為干燥溫度T3℃，霧化壓力B3 bar，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速R2 rpm。喘平緩釋微丸包衣工藝中，以喘平緩釋微丸體外釋放度效果篩選了

3、緩釋膜包衣液處方，在單因素單因素考察結(jié)果基礎(chǔ)上，以干燥溫度、霧化壓力、蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速為考察因素，通過4因素3水平正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以粘連情況、霧化壓力、衣膜完整性和包衣效率的綜合評(píng)分為指標(biāo)，遴選最佳包衣工藝參數(shù)。篩選出最佳包衣液處方為包衣處方四；最佳包衣工藝為干燥溫度t2℃，霧化壓力b2 bar，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速為r2 rpm。并考察了影響體外釋放度的因素，包衣增重為15％，選用輔料3為致孔劑，致孔劑用量為聚合物7.14%時(shí)，喘平緩釋微丸具有較好的緩

4、釋效果。以麻黃堿、偽麻黃堿及東莨菪堿為指標(biāo)，研究喘平緩釋微丸體外釋放行為，通過體外釋藥曲線擬合釋藥模型，并結(jié)合體式顯微鏡和生物顯微鏡評(píng)價(jià)其釋藥機(jī)制。結(jié)果表明麻黃堿、偽麻黃堿及東莨菪堿以一級(jí)模型釋藥，藥物以擴(kuò)散為主，伴有骨架溶蝕現(xiàn)象；體式顯微鏡和生物顯微鏡也說明喘平緩釋微丸是膜控制擴(kuò)散為主。
　　Beagle犬單劑量口服喘平緩釋微丸，以麻黃堿、偽麻黃堿及東莨菪堿為指標(biāo)成分，用超高效液相色譜法測(cè)定三種成分的血藥濃度，采用DAS3.1.

5、1藥動(dòng)學(xué)軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并進(jìn)行房室模型擬合，麻黃堿、偽麻黃堿及東莨菪堿在Beagle犬體內(nèi)符合單室模型。麻黃堿線性范圍為0.003~0.087μg，方法回收率大于95%，日內(nèi)日間精密度RSD小于10%；麻黃堿主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為AUC(0-t)為(44.18±0.88)μg·ml-1*h，AUC(0-∞)為(49.98±1.88)μg·ml-1*h，t1/2為(7.29±0.39) h，Tmax為(2.50±0.00) h，Cmax為(4

6、.04±0.05)μg·ml-1，V為(4.89±0.08) L，CL為(0.47±0.02) L·h-1。偽麻黃堿線性范圍為0.0040~0.1011μg，方法回收率大于95%，日內(nèi)日間精密度RSD小于10%；偽麻黃堿主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為AUC(0-t)為(15.87±0.15)μg·ml-1*h，AUC(0-∞)為(17.98±0.34)μg·ml-1*h，t1/2為(7.34±0.21) h，Tmax為(2.50±0.00) h，Cm

7、ax為(1.44±0.02)μg·ml-1，V為(4.68±0.05) L，CL為(0.45±0.01) L·h-1。東莨菪堿線性范圍為0.0005~0.0597μg，方法回收率大于95%，日內(nèi)日間精密度RSD小于10%；東莨菪堿主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為AUC(0-t)為(7.05±0.12)μg·ml-1*h，AUC(0-∞)為(7.75±0.19)μg·ml-1*h，t1/2為(6.34±0.31) h，Tmax為2.50±0.00) h，

8、Cmax為(0.67±0.01)μg·ml-1，V為(4.72±0.12) L，CL為(0.52±0.01) L·h-1。建立的麻黃堿、偽麻黃堿及東莨菪堿超高效液相色譜法可用于麻黃堿、偽麻黃堿及東莨菪堿的血藥濃度測(cè)定和藥代動(dòng)力學(xué)研究。喘平緩釋微丸體內(nèi)具有緩釋作用。
　　采用Wagner-Nelson法研究喘平緩釋微丸體內(nèi)外相關(guān)性，麻黃堿、偽麻黃堿和東莨菪堿的體內(nèi)外相關(guān)系數(shù)r分別為0.9911、0.9953和0.9735，麻黃堿、偽