尼莫地平微丸包衣脈沖釋藥膠囊的制備及Beagle犬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、時(shí)辰藥理學(xué)研究表明，某些疾病的發(fā)作具有明顯的生理節(jié)律變化，如心肌梗死、腦梗死、高血壓、心律失常等疾病以及因此引起病人的死亡都呈現(xiàn)晝夜節(jié)律特點(diǎn)。腦梗死在凌晨3點(diǎn)最易發(fā)作，心肌梗死在上午8:00至下午1:00為好發(fā)時(shí)間，病死率最高為清晨醒后3小時(shí)內(nèi)，若治療藥物在此時(shí)能處于血藥濃度達(dá)峰狀態(tài)，則可顯著降低疾病的發(fā)作和病死率。脈沖釋藥系統(tǒng)是國(guó)內(nèi)外近年來藥物制劑領(lǐng)域研究的前沿和熱點(diǎn)。尼莫地平為1，4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，對(duì)腦組織受體具有高度選擇

2、性，容易透過血腦屏障，能有效的預(yù)防和治療因蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣所致腦組織缺血性損傷，還可以抗血栓、擴(kuò)張腦血管及有效改善卒中后認(rèn)知功能。臨床主要用于蛛網(wǎng)膜下腔出血、高血壓、缺血性腦血管病、偏頭痛等的預(yù)防和治療。 本文根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)原理，選用尼莫地平為模型藥物，采用現(xiàn)代藥物制劑微丸包衣脈沖釋藥新技術(shù)，利用正交試驗(yàn)優(yōu)化篩選處方與制備工藝，制成微丸包衣脈沖釋藥膠囊新劑型，利用包衣脈沖控制釋藥時(shí)間，使藥物在預(yù)定時(shí)間達(dá)到最佳療效和

3、降低毒副作用，提高病人用藥順應(yīng)性，通過體外釋藥動(dòng)力學(xué)和動(dòng)物體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究，探索微丸包衣脈沖釋藥機(jī)制及其體內(nèi)外相關(guān)性，為新型給藥系統(tǒng)研究開發(fā)提供理論依據(jù)，具有很高的科學(xué)技術(shù)價(jià)值和臨床實(shí)用前景。建立了尼莫地平微丸的含量和體外釋放度的測(cè)定方法，并進(jìn)行了方法學(xué)考察；采用擠出-滾圓法將尼莫地平制成載藥微丸，以微丸的圓整度、粒徑分布和體外釋放度為考察指標(biāo)，對(duì)篩網(wǎng)規(guī)格、擠出速度、滾圓速度、滾圓時(shí)間、微丸的載藥量，以及填充劑、粘合劑、崩解劑的種類和

4、用量等工藝因素和處方因素進(jìn)行了單因素考察，采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化載藥丸芯的處方組成和制備工藝。結(jié)果表明，采用紫外分光光度法測(cè)定微丸中尼莫地平的含量與體外釋放度方法簡(jiǎn)便、靈敏、專屬性強(qiáng)；單因素考察結(jié)果表明，MCC、乳糖、SDS、吐溫—80和黏合劑的用量，以及滾圓速度和滾圓時(shí)間對(duì)微丸的圓整度、粒徑分布和體外釋放度影響較大，通過正交試驗(yàn)篩選，確定了工藝參數(shù)為：篩網(wǎng)直徑(L/R=0.477)為1.0mm，擠出速度18Hz，滾圓速度為先用23Hz0.5

5、min，然后降速為20Hz2.5min，滾圓時(shí)間總計(jì)3min。最優(yōu)處方組成為：含藥量為30％，MCC用量為30％，乳糖用量為30％，以適量的水為潤(rùn)濕劑。按該處方與工藝制備尼莫地平緩釋微丸的釋藥方程為一級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)：ln(100-Q)=-0.7926t+5.8707，r=0.942。利用Peppas模型進(jìn)行擬合，n=0.5426，0.45＜n＜0.89，說明所制備微丸釋藥機(jī)制為藥物擴(kuò)散與骨架溶蝕兩種過程同時(shí)進(jìn)行。制備的緩釋丸芯分別包胃溶性

6、衣層、pH6.8和7.4溶解的腸溶衣層，最后將包不同衣層的緩釋微丸按比例混合，裝填于硬膠囊中。采用紫外分光光度法進(jìn)行藥物含量測(cè)定，建立體外含量測(cè)定方法，處方中輔料不干擾藥物的測(cè)定，方法簡(jiǎn)便、靈敏、快速、準(zhǔn)確。體外釋放度研究表明，批內(nèi)和批間差異均很小，表明制備工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。初步穩(wěn)定性研究表明，尼莫地平微丸包衣脈沖釋藥膠囊對(duì)光有一定敏感性，并且易吸潮，因此包裝和儲(chǔ)藏需要遮光、防潮。加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明，制劑穩(wěn)定性較好，微丸的色澤

7、、有關(guān)物質(zhì)、含量和釋放度等指標(biāo)無(wú)明顯變化。建立了HPLC法測(cè)定血漿中尼莫地平的藥物濃度，測(cè)定Beagle犬口服給予尼莫地平微丸包衣脈沖釋藥膠囊(T)和市售尼莫地平緩釋片(R)后的血藥濃度，方法學(xué)研究表明：采用高效液相色譜法測(cè)定血漿中尼莫地平的藥物濃度，方法簡(jiǎn)便、靈敏，專屬性強(qiáng)。體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究，采用雙周期雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將6只Beagle犬隨機(jī)分為兩組，一組口服受試制劑T，另一組口服參比制劑R；一周后交叉給藥。受試制劑(T)與參比制劑

8、(R)的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果為：達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為9.5±0.5h和4.5±1.2h，達(dá)峰濃度(Cmax)分別為41.4±6.0ng/mL和39.0±3.6ng/mL，半衰期(h1/2)分別為6.8±1.1h和5.6±0.7h，曲線下面積(AUC0-t)為604.6±53.6ng·h/mL和626.0±34.0ng·h/mL，尼莫地平微丸包衣脈沖釋藥膠囊的相對(duì)生物利用度為97.0±11.6％。將兩種制劑的Cmax和AUC0-t進(jìn)行

9、對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后方差分析，求得誤差均方的平方根后分別進(jìn)行雙單側(cè)t-檢驗(yàn)和(1-2α)％置信區(qū)間分析，Tmax采用非參數(shù)檢驗(yàn)，AUC0-t和Cmax均拒絕不等效假設(shè)，受試制劑AUC0-t的90％置信區(qū)間落在參比制劑相應(yīng)參數(shù)的81.9％～118.1％之間，Cmax的90％置信區(qū)間落在參比制劑相應(yīng)參數(shù)的84.1％～115.9％之間，Tmax有顯著性差異(p＜0.05)。因此可以認(rèn)為尼莫地平微丸包衣脈沖釋藥膠囊與市售尼莫地平緩釋片吸收程度生物等效，尼

10、莫地平微丸包衣脈沖釋藥膠囊具有明顯的擇時(shí)釋藥特點(diǎn)。采用W-N法計(jì)算口服給藥后的體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)，將吸收分?jǐn)?shù)與對(duì)應(yīng)的釋藥分?jǐn)?shù)按最小二乘法進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為：Fa=1.1636Ft-1.4228,r=0.9857，說明尼莫地平微丸包衣脈沖釋藥膠囊體外釋放與體內(nèi)吸收具有良好的相關(guān)性，可以用體外的釋藥參數(shù)預(yù)測(cè)體內(nèi)藥物動(dòng)態(tài)規(guī)律，對(duì)于將來企業(yè)工業(yè)化生產(chǎn)中控制緩釋微丸制劑的質(zhì)量具有重要意義。 綜上所述，尼莫地平微丸包衣脈沖釋藥膠囊可以在晚