兩種晶型尼莫地平經(jīng)比格犬口服和直腸給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)比較.pdf

1、已有的研究發(fā)現(xiàn)，口服給藥后多晶型藥物的晶型差異會(huì)導(dǎo)致其藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度差異，當(dāng)給藥途徑由口服改為其它方式時(shí)這種差異會(huì)有什么樣的變化，迄今為止尚沒有相關(guān)的研究報(bào)導(dǎo)，而針對(duì)此問題的研究對(duì)于優(yōu)化多晶型藥物的劑型設(shè)計(jì)和給藥途徑都具有一定的指導(dǎo)意義。本文以兩種晶型尼莫地平為模型藥物，考察了比格犬口服與直腸給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度。
　　用重結(jié)晶法制備了H和L晶型尼莫地平，用差示掃描量熱法（DSC）和X-射線衍射法（XRD）對(duì)其進(jìn)

2、行了晶型確認(rèn)；用高效液相色譜法（HPLC法）建立了血漿中尼莫地平的檢測(cè)方法。
　　口服給藥后，H晶型尼莫地平的Cmax為149.06±64.13 ng/ml，L晶型尼莫地平的Cmax為194.37±50.42 ng/ml；H晶型尼莫地平的AUC0-24h為972.23±440.41 ng/mL*h，L晶型尼莫地平的AUC0-24h為887.89±227.64 ng/mL*h；直腸給藥后， H晶型尼莫地平的Cmax為4.51±0.6

3、7 ng/ml，L晶型尼莫地平的Cmax為40.74±12.81 ng/ml；H晶型尼莫地平的AUC0-24h為57.53±5.67 ng/mL*h，L晶型尼莫地平的AUC0-24h為508.13±200.56 ng/mL*h；與口服給藥相比，直腸給藥后兩種晶型尼莫地平的Cmax和 AUC0-24h吸收均有所降低，但降低的幅度不同?？诜o藥時(shí)，H晶型尼莫地平的Cmax與L晶型尼莫地平的比值為0.77，改為直腸給藥后比值為0.11；口服給

4、藥時(shí)，H晶型尼莫地平的AUC0-24h與L晶型尼莫地平的比值為1.09，改為直腸給藥后比值為0.11；給藥途徑的變化會(huì)改變多晶型藥物的晶型差異所引起的藥代動(dòng)力學(xué)差異。
　　研究發(fā)現(xiàn)：直腸內(nèi)灌注一定量液體會(huì)增加尼莫地平經(jīng)直腸的吸收，灌注pH=7.80的緩沖液與pH=3.69的緩沖液相比，前者對(duì)H晶型尼莫地平吸收的增加比例是后者的1.87倍，對(duì)L晶型尼莫地平吸收增加的比例是后者的0.94倍。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于直腸栓劑的配方改進(jìn)具有一定的指導(dǎo)

5、意義。此外，L晶型尼莫地平的粒徑由125~150μm降低至9.56±0.05μm時(shí)，以120 mg的劑量經(jīng)直腸給藥后的Cmax值由40.74±12.81 ng/mL提高到54.66±6.89 ng/mL， AUC0-24h卻由887.89±227.64 ng/mL*h降低到178.64±47.44 ng/mL*h。表明尼莫地平微粉雖然可以有較高的初始吸收，但是生物利用度卻較低。
　　本文的研究方案和結(jié)果對(duì)于多尼莫地平以及其它多晶型