芍藥苷在犬和大鼠體內(nèi)的藥物動力學研究.pdf

1、目的：建立測定犬及大鼠血漿中芍藥苷含量的高效液相色譜法，并以PF為考核指標，比較正常大鼠和佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠靜脈注射白芍總苷和PF的藥物動力學特點。 方法：采用HypersilC18色譜柱；流動相：甲醇：水=40：60；流速：0.8mL·min-1；檢測波長：230nm;柱溫：30(；進樣量：20μL。血漿用乙酸乙酯萃取，氮氣吹干后，流動相溶解，進行色譜分析。分別測定健康犬靜脈注射TGP組；正常大鼠靜脈注射PF組和靜脈注射TG

2、P組，AA模型大鼠靜脈注射PF組和靜脈注射TGP組在不同時間點血藥濃度，將血藥濃度-時間(C-t)數(shù)據(jù)經(jīng)DASver2.0軟件擬合，進行房室模型判別及藥物動力學參數(shù)計算，并對正常大鼠靜脈注射PF組與TGP組、AA大鼠靜脈注PF組與TGP組、AA模型大鼠與正常大鼠靜脈注射PF組、AA模型大鼠與正常大鼠靜脈注射TGP組進行比較。 結(jié)果：1.犬血漿中PF在0.025～25.00μg·mL-1范圍內(nèi)線性良好，回歸方程分別為y=98119

3、x+3995.9和y=107389x-25730。PF最低檢測濃度為0.025μg·mL-1。相對回收率大于90％(n=5)，日內(nèi)和日間RSD均小于15％。血漿樣品在室溫放置和冷凍儲存7天和30天情況下基本穩(wěn)定。 大鼠血漿中PF在0.025～25.00μg·mL-1范圍內(nèi)線性良好，回歸方程分別為y=97837x+5018.9(R2=0.9992,0.025-1μg·mL-1)和y=107112x-17430(R2=0.9994,

4、1-25μg·mL-1)。PF最低檢測濃度為0.025μg·mL-1。相對回收率大于90％(n=5)，日內(nèi)和日間RSD均小于15％(n=5)。血漿樣品在室溫放置和冷凍儲存7天和30天情況下基本穩(wěn)定。 2.健康犬靜脈單劑量注射TGP(1.875mg·kg-1、3.33mg·kg-1、10mg·kg-1)后，PF的藥物濃度-時間曲線符合權(quán)重為1的二室模型特征，低、中、高三劑量組主要藥物動力學參數(shù)分別為： 分布相半衰期(T1/

5、2α)為6.551±3.763、7.748±6.083、6.384±6.413min；消除相半衰期(T1/2β)為59.847±39.177、73.777±34.597、87.694±73.597min；清除率(CL)為0.033±0.002、0.015±0.008、0.004±0.001L·min-1；曲線下面積AUC(0-tn)為47.918±4.793、82.595±8.389、309.564±82.357mg·min·L-1；曲

6、線下面積AUC(0-∞)為52.612±4.884、93.599±19.967、408.621±150.147mg·min·L-1；平均滯留時間MRT(0-tn)為43.852±1.293、43.013±13.634、50.898±3.59min；平均滯留時間MRT(0-∞)為65.020±13.025、69.067±35.070、124.859±63.039min。 3.正常大鼠靜脈注射PF(4.375mg·kg-1、8.75

7、mg·kg-1、17.5mg·kg-1)后，PF的藥-時曲線符合權(quán)重為1的二室模型特征，其主要藥物動力學參數(shù)分別為：T1/2α為9.952±0.827、7.268±3.410、7.294±1.379min；T1/2β為56.296±21.963、88.500±84.111、52.345±19.099min；AUC(0-tn)為45.048±7.661、134.941±36.920、243.377±55.369mg·min·L-1；AUC

8、(0-∞)為46.751士7.190、140.524±36.572、255.706±59.618mg·min·L-1；MRT(0-tn)為29.251±2.731、30.598±4.694、32.092±6.534min；MRT(0-∞)為39.263±4.910、40.806±9.233、43.000±11.669min。 正常大鼠靜脈注射TGP(6.25mg·kg-1、12.5mg·kg-1、25mg·kg-1)后，PF的藥

9、-時曲線符合權(quán)重為1的二室模型特征，其主要藥物動力學參數(shù)分別為：T1/2α為7.727±4.441、5.644±4.376、7.601±4.449min；T1/2β為66.565±37.236、48.034±25.571、48.335±19.687min；AUC(0-tn)為65.958±18.599、177.952±36.709、268.372±14.513mg·min·L-1；AUC(0-∞)為68.329±17.853、185.0

10、15±35.974、274.690±10.066mg·min·L-1；MRT(0-tn)為27.950±2.058、39.113±5.58、31.012±3.701min；MRT(0-∞)為38.263±8.558、48.901±8.382、36.207±7.098min。 AA模型大鼠靜脈注射PF(4.375mg·kg-1、8.75mg·kg-1、17.5mg·kg-1)后，PF的藥-時曲線符合權(quán)重為1的二室模型特征，其主要藥

11、物動力學參數(shù)分別為：T1/2α為11.165±3.498、8.155±2.004、10.833±5.185min；T1/2β為45.854±37.49、99.222±36.777、63.894±22.866min；AUC(0-tn)為63.445±12.541、151.722±23.325、265.602±58.005mg·min·L-1；AUC(0-∞)為67.135±12.902、161.584±27.885、279.403±61.

12、946mg·min·L-1；MRT(0-tn)為30.761±2.439、32.777±2.958、35.862±4.859min；MRT(0-∞)為46.032±8.023、47.458±11.058、47.363±8.422min。AA模型大鼠靜脈注射TGP(4.375mg·kg-1、8.75mg·kg-1、17.5mg·kg-1)后，PF的藥-時曲線符合權(quán)重為1的二室模型特征，其主要藥物動力學參數(shù)分別為：T1/2α為9.599±0

13、.902、7.927±4.992、6.284±4.969min；T1/2β為96.360±43.212、59.682±38.66、51.908±40.315min；AUC(0-tn)為132.677±14.514、184.156±39.638、386.743±120.973mg·min·L-1；AUC(0-∞)為137.368±14.397、191.773±39.707、400.383±120.834mg·min·L-1；MRT(0-t

14、n)為33.459±1.9619、36.907±7.641、36.169±4.412min；MRT(0-∞)為40.974±5.486、46.443±8.134、44.406±2.775min。 4.正常大鼠靜脈注射PF組和TGP組比較，TGP低劑量組和中劑量組部分時間點血藥濃度明顯升高、AUG(0-tn)、AUC(0-∞)顯著性升高，CL顯著性降低，高劑量組各參數(shù)差異無顯著性。 AA大鼠靜脈注PF組和TGP組比較，TG

15、P低劑量組血藥濃度明顯升高、AUG(0-tn)、AUG(0-∞)顯著性升高，CL顯著性降低，中劑量組各參數(shù)差異無顯著性，高劑量組部分時間點血藥濃度明顯升高、AUG(0-tn)、AUC(0-∞)顯著性升高。 AA模型大鼠與正常大鼠靜脈注射PF組比較，AA模型大鼠PF低劑量組血藥濃度明顯升高、AUG(0-tn)、AUG(0-∞)、MRT(0-∞)顯著性升高，CL顯著性降低，中劑量組和高劑量組各參數(shù)差異無顯著性。 AA模型大鼠

16、與正常大鼠靜脈注射TGP組比較，AA模型大鼠低劑量組和高劑量組血藥濃度明顯升高、AUG(0-tn)、AUC(0-∞)、MRT(0-∞)顯著性升高，CL顯著性降低，而中劑量組各參數(shù)差異無顯著性。 結(jié)論：1.建立高效液相色譜法測定犬及大鼠血漿中PF含量：HypersilC18柱(4.6mm×250mm，粒徑5μm)；流動相：甲醇：水=40：60；流速：0.8mL·min-1；檢測波長：230nm；柱溫：30℃；進樣量：20μL；靈敏

17、度：0.05AUFS。理論塔板數(shù)按PF峰計算不低于4000。 2.健康犬靜脈單劑量注射TGP后，PF的藥物濃度—時間曲線符合權(quán)重為1的二室模型特征，藥物動力學參數(shù)表明在犬體內(nèi)吸收快，消除快，平均滯留時間短。 3.正常大鼠及AA模型大鼠靜脈多劑量注射PF和TGP后，PF的藥物濃度藥物濃度—時間曲線符合權(quán)重為1的二室模型特征，藥物動力學參數(shù)表明在大鼠體內(nèi)吸收快，消除快，平均滯留時間短。正常大鼠靜脈注射PF組和TGP組比較，血

18、藥濃度明顯升高，AUG(0-tn)、AUC(0-∞)顯著性升高，CL顯著性降低。AA大鼠靜脈注PF組和TGP組比較，血藥濃度明顯升高，AUG(0-tn)、AUC(0-∞)顯著性升高。AA模型大鼠與正常大鼠靜脈注射PF組比較，血藥濃度明顯升高、AUG(0-tn)、AUC(0-∞)、MRT(0-∞)顯著性升高，CL顯著性降低。AA模型大鼠與正常大鼠靜脈注射TGP組比較，血藥濃度明顯升高、AUG(0-tn)、AUC(0-∞)、MRT(0-∞)