仔豬口服利巴韋林藥代動力學(xué)及體內(nèi)外毒性試驗研究.pdf

1、利巴韋林（又名病毒唑、三氮唑核苷）（Ribayirin，Tribavirin，Virazole）為鳥苷類化合物，1972年首次合成，對RNA病毒和DNA病毒具有廣譜抗病毒活性。盡管國家已明文規(guī)定禁止利巴韋林用于獸藥，但在我國動物病毒性疫病廣為流行的背景下，養(yǎng)殖業(yè)戶違法使用利巴韋林防治動物疫病的現(xiàn)象仍相當普遍，關(guān)于豬口服利巴韋林造成嚴重中毒的病例時有發(fā)生，且報道的中毒病例多為常規(guī)用藥劑量，說明豬與其它動物相比對該藥更為敏感。為揭示豬對利巴

2、韋林易感的原因及發(fā)病及發(fā)病機制，并為禁止獸醫(yī)臨床濫用利巴韋林防治豬病的違法現(xiàn)象提供理論支持，重新評估利巴韋林的毒副作用，進而為執(zhí)行動物福利及人類安全用藥提供參考資料。本試驗從血漿藥代動力學(xué)、仔豬中毒模型建立及體外豬源細胞毒性試驗進行實驗研究。
　　 首先建立了測定利巴韋林在豬血漿中濃度的高效液相色譜（即HPLC）法，探討了利巴韋林以90mg/kg體重單次口服、多次口服后在豬（n=3）體內(nèi)的藥物動力學(xué)規(guī)律。結(jié)果表明：單次給予90m

3、g/kg體重的藥物劑量后，藥物動力學(xué)模型符合一級吸收二室房室模型，主要藥動學(xué)參數(shù)分別為消除半衰期（t1/2β）（23.50±3.95）h，整體清除率（CL（s））為（1.97±0.55）L·kg-1·h-1，表觀分布容積（V/F（c））為（33.09±6.77）L·kg-1；多次給藥后藥物動力學(xué)模型符合單室模型，主要動力學(xué)參數(shù)分別為消除半衰期（t1/2Ko）為（21.74±25.41）h，整體清除率（CL（s））為（0.73±0.74）

4、L·kg-1·h-1，表觀分布容積（V/F（c））為（9.11±3.24）L·kg-1。
　　 其次研究探討了口服不同劑量利巴韋林對仔豬的毒性作用。選用12頭（15.2±1.5）kg體重的二元雜交仔豬，隨機分為四組，分別為空白對照組，每千克體重利巴韋林10 mg、30 mg、90 mg口服試驗組。連續(xù)10天給藥，詳細觀察各組的臨床表現(xiàn)，動態(tài)檢測血細胞、血清、尿液、骨髓造血功能及肝功各項理化指標的變化，最后放血致死剖檢，并取材進行

5、病理組織學(xué)檢查。結(jié)果表明，仔豬按10mg/kg體重口服利巴韋林雖然有一定的臨床表現(xiàn)，但無明顯的中毒病變；中、高劑量（30、90mg/kg體重）的利巴韋林口服對豬的毒副作用明顯，甚至導(dǎo)致急性死亡，利巴韋林對各組織器官表現(xiàn)泛嗜毒性，血液、骨髓、消化道、胰腺、心、肝、腎、腦均表現(xiàn)明顯的組織學(xué)病變。其中溶血性貧血是豬中毒發(fā)病的主要機制，胃腸道卡他性壞死性炎癥及胰腺病變是豬急性厭食、食欲廢絕、便秘的主要原因所在。說明豬口服利巴韋林尤其是中、高劑量

6、會產(chǎn)生明顯的毒副作用，甚至?xí)鹬卸舅劳觥?br>　　 最后體外采用WST-1細胞毒性檢測試劑盒檢測了不同劑量利巴韋林對豬源傳代細胞的細胞毒性，采用倒置顯微鏡、制作細胞爬片進行光鏡觀察。研究表明，利巴韋林在高濃度時對豬腎細胞均有一定的毒性作用，這與臨床觀察到豬利巴韋林中毒易發(fā)生腎臟病變是一致的，據(jù)前期藥物代謝動力學(xué)測得的數(shù)據(jù)，藥物長時間滯留于紅細胞，排泄較為緩慢，血藥濃度長期處于一個較高的范圍，或許是中毒豬出現(xiàn)腎臟病變的直接原因。