IC-162臨床前藥代動(dòng)力學(xué)及體內(nèi)代謝研究.pdf

1、目的：對(duì)一類新藥IC-162在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄及血漿蛋白結(jié)合等進(jìn)行了臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究以及對(duì)其與P450同工酶相互作用和體內(nèi)代謝產(chǎn)物的初步研究。
　　方法：本試驗(yàn)建立了測(cè)定生物樣品中IC-162的HPLC/UV法、LC/MS/MS法。對(duì)大鼠、犬進(jìn)行了口服、靜脈給藥后的吸收動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究；進(jìn)行大鼠口服給藥組織分布和排泄的研究；進(jìn)行大鼠血漿蛋白和人血漿蛋白結(jié)合率的研究；進(jìn)行P450同工酶活力影響的研究；進(jìn)行大鼠口服

2、給藥尿中的代謝產(chǎn)物初步研究。
　　結(jié)果與結(jié)論：吸收—Wistar大鼠po給藥IC-16220、40、80mg·kg-1，消除半衰期t1/2β分別為19.9、16.0、22.4h；達(dá)峰時(shí)間Tpeak分別為：6.0、4.0、24.0h；峰濃度Cmax分別為：2.218、3.818、6.277μg·mL-1；其濃度-時(shí)間曲線下的面積AUC0-48h為43.728、88.403、184.129μg·h·mL-1，Cmax、AUC0-48h

3、與劑量呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)均為0.99，其藥代參數(shù)呈現(xiàn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征。Wistar大鼠iv給藥IC-16220mg·kg-1，消除半衰期t1/2β為20.2h，其濃度-時(shí)間曲線下的面積AUC0-48h為66.172μg·h·mL-1；Wistar大鼠po給藥IC-162注射溶液20mg·kg-1，血漿中藥物的消除半衰期明顯縮短，t1/2β為11.9h，達(dá)峰時(shí)間Tpeak為2.0h，峰濃度Cmax為1.389μg·mL-1，其濃度-時(shí)間曲線

4、下的面積AUC0-48h為5.820μg·h·mL-1，絕對(duì)生物利用度為8.8％，po玉米油懸液給藥的絕對(duì)生物利用度為66.1%。犬po給藥IC-162軟膠囊10、20、40mg·kg-1，消除半衰期t1/2分別為7.1、4.4、4.5h；峰濃度Cmax分別為37.5、60.3、106.9ng·mL-1；其濃度-時(shí)間曲線下的面積AUC0-24h為155.1，346.9，475.1ng·h·mL-1，Cmax和AUC0-24h與劑量呈正相

5、關(guān)，其相關(guān)系數(shù)為0.99和0.97。
　　分布—大鼠po給藥后，組織含藥量顯著低于血漿，除胃腸外，給藥后12h，肝臟含藥較多，其次為肺、脾、腎等，其他組織含藥量很少，到給藥后24h，基本都測(cè)不到藥物含量。
　　排泄—大鼠po給藥96h后，尿、糞、膽汁中IC-162的累積排泄量分別占給藥劑量的百分比為0.52%、52.6%、18.2%。
　　IC-162大鼠平均血漿蛋白結(jié)合率為87.3，人平均血漿蛋白結(jié)合率為73.6%。