羅替戈汀長效緩釋植入劑的研究.pdf

1、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）又名震顫麻痹，是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，左旋多巴曾是治療 PD的金標(biāo)準(zhǔn)，但是長期應(yīng)用后易導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，研究表明，這可能與中腦紋狀體的多巴胺受體長期受到非生理性脈沖樣刺激有關(guān)，從而提出了PD治療的新理念—持續(xù)多巴胺能刺激（continuous dopaminergic stimulation，CDS）。CDS主要采用連續(xù)給予左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑兩種方式來實(shí)現(xiàn)。羅替戈汀（R

2、otigotine）是一種新型的非麥角類選擇性D3/D2/D1多巴胺受體激動(dòng)劑，由于具有明顯的肝首過效應(yīng)，且半衰期較短，口服生物利用度很低，因此有必要研究開發(fā)羅替戈汀的長效緩釋制劑。
　　本課題采用熱熔擠出法以乳酸-羥基乙酸共聚物為載體材料將羅替戈汀制備成目標(biāo)釋藥周期為1~2個(gè)月的生物降解型植入劑，并進(jìn)行體內(nèi)外評價(jià)，達(dá)到長效緩釋的效果，避免血藥濃度中的“峰-谷”現(xiàn)象對紋狀體多巴胺受體造成的脈沖樣刺激，符合連續(xù)多巴胺能刺激（CDS）

3、這一新理念，從而有效降低并發(fā)癥的發(fā)生。
　　體外釋放度是進(jìn)行制劑評價(jià)的一種重要方式，本文采用搖床法，并對植入劑進(jìn)行了體外釋放介質(zhì)的篩選，考察了羅替戈汀植入劑在5種釋放介質(zhì)中的體外釋藥行為，并通過體內(nèi)外相關(guān)性擬合篩選出最優(yōu)釋放介質(zhì)。結(jié)果表明，羅替戈汀植入劑體外評價(jià)的最優(yōu)釋放介質(zhì)為pH4.5醋酸鹽緩沖液，體內(nèi)外擬合相關(guān)系數(shù)r為0.997，藥物釋放符合擴(kuò)散-溶蝕模型。
　　研究表明，高分子、載藥量對植入劑體外釋放的影響較大，因此本

4、文進(jìn)行了高分子的篩選，并考察了載藥量及熔融溫度對植入劑體外釋放的影響，初步確定了以PLGA85155A為載體材料制備載藥量為30％的羅替戈汀植入劑，并對其進(jìn)行體內(nèi)外評價(jià)。結(jié)果表明，植入劑釋藥周期可達(dá)60 d，但其釋放存在著嚴(yán)重的遲滯期（1~17 d）。
　　為改善羅替戈汀植入劑存在的遲滯期，本文分別加入了不同含量的低分子量的PLGA50502A或其他水溶性輔料，并對植入劑進(jìn)行體外釋放度評價(jià)，然后對于體外釋放較好的處方進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)

5、實(shí)驗(yàn)，從而進(jìn)行輔料的篩選，確定較好的處方。此外，還調(diào)整了高分子材料，以期對遲滯期的釋放有所改善。結(jié)果表明，加入低分子量的PLGA，可以改善遲滯期，且加入量越多，遲滯期越短，當(dāng)加入量達(dá)到30%時(shí)，遲滯期消失；當(dāng)加入量為20%、25%、30%時(shí)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，遲滯期幾乎不存在，血藥濃度較平穩(wěn)。加入水溶性輔料，對植入劑的遲滯期也有一定的改善作用，但是加入量越多，初始釋放越大，隨之遲滯期仍然存在。加入5%甘露醇的植入劑，體內(nèi)結(jié)果顯示，遲滯期

6、消失，血藥濃度均大于1.0 ng·mL-1，可持續(xù)緩慢釋藥達(dá)60 d，但是血藥濃度不平穩(wěn)，呈脈沖樣變化。加入5%甘露醇和20%PLGA50502A的植入劑，遲滯期基本消失，達(dá)峰濃度Cmax為3.86±0.77 ng·mL-1，釋藥平穩(wěn)，可實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩慢釋藥至少50 d。
　　為了探索植入劑的釋放機(jī)制，了解植入劑的體外降解特性，本文采用 SEM分別觀察了添加劑加入前后的2種植入劑在釋放過程中的形態(tài)變化。結(jié)果表明，植入劑體外釋放符合擴(kuò)散