替莫唑胺緩釋微膠囊的研究.pdf

1、神經(jīng)膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤，也是神經(jīng)外科中難治療的疾病之一，而替莫唑胺（TMZ）是目前治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤最為有效的化療藥物之一。TMZ易于分解，生理pH下半衰期ｔ1/2僅為1.24hr。作為一種烷基化抗腫瘤藥物，TMZ致畸、致癌、致突變等毒性較強(qiáng)。通過改變該藥物制劑形式，延長藥物的有效作用時間、降低藥物用量以提高用藥安全性具有現(xiàn)實意義。論文就聚乳酸TMZ載藥微膠囊的制備工藝、微膠囊藥物釋放性能及細(xì)胞毒性進(jìn)行了研究。 本文以

2、聚乳酸為囊材，液體石蠟為連續(xù)相（油相），二甲基甲酰胺（DMF）為分散相（水相），采用W/O乳化溶劑揮發(fā)法制備TMZ聚乳酸微膠囊。研究表明： ⑴ 反應(yīng)容器對微膠囊制備產(chǎn)生影響，確定反應(yīng)的條件為：攪拌槳葉大小與容器內(nèi)徑的比值大約為0.75：1，攪拌槳和底部的距離與杯內(nèi)液體的高度比為1：3左右為適。 ⑵ 制備溫度、攪拌轉(zhuǎn)速、聚乳酸濃度、乳化劑濃度、油水相比值、攪拌揮發(fā)時間、加藥量等對微膠囊的形態(tài)、粒徑及粒徑分布、包封率、微囊收

3、得率、載藥量均有不同程度的影響。 ⑶ 正交優(yōu)化實驗得到最適工藝參數(shù)為：制備溫度為40℃，攪拌轉(zhuǎn)速為1200r/min，乳化劑濃度為2.0g/100ml（液體石蠟），TMZ/PLA值為1/15，水/油相比值為10/100，攪拌揮發(fā)時間為12h。最終微膠囊收得率為89.1％、包封率為86.2％、載藥量為86.5mg/g、微膠囊平均粒徑100.8μm、 50％數(shù)目微膠囊分布最小粒徑范圍為83.2-118.4μm之間。 ⑷ 依據(jù)

4、TMZ的理化性質(zhì)，在藥典檢測方法的基礎(chǔ)上，改進(jìn)了體外檢測自制TMZ微膠囊藥物釋放的方法。 ⑸ 采用改進(jìn)方法檢測自制TMZ微膠囊、市售TMZ膠囊、TMZ原料藥在體外緩沖溶液體系中藥物濃度的變化，表明三者間有顯著差異，自制TMZ微膠囊有效緩釋時間為66h，而市售TMZ膠囊時間僅為9h。 ⑹ PBS-HCl緩沖液（pH=3.0）體系與兔腦組織體系檢測自制TMZ微膠囊的藥物釋放有一定差距。兔腦組織環(huán)境下，自制TMZ微膠囊相對于市

5、售TMZ膠囊有很好的緩釋效果。自制TMZ微膠囊在兔腦組織環(huán)境下釋放時間達(dá)到32h，市售TMZ膠囊釋放時間為20hr。 ⑺ C6大鼠腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的毒性實驗表明，在相同藥物濃度下對腫瘤細(xì)胞的抑制率，自制TMZ微膠囊>市售TMZ膠囊>TMZ原料藥。增大藥物濃度，各實驗組之間對細(xì)胞抑制率的差距顯著增大。對C-6大鼠腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞抑制率達(dá)到50％時的濃度（IC50）分別為：自制微膠囊濃度為200μg/ml，市售TMZ膠囊濃度為400μg/m