降鈣素長效緩釋組合微球的研究.pdf

1、骨質(zhì)疏松癥是一類以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致骨骼脆性增加、易發(fā)生骨折的全身性疾病。老年人骨質(zhì)疏松發(fā)病率較高，隨著社會老齡化的進(jìn)程，其發(fā)病率呈上升趨勢，預(yù)計到2050年患病人數(shù)將增加到2.21億。骨質(zhì)疏松癥是造成老年人疼痛、骨骼變形、骨折甚至死亡的主要原因。降鈣素（一個由32個氨基酸組成的多肽）是治療骨質(zhì)疏松的首選藥之一。降鈣素的優(yōu)勢是其能夠抑制破骨細(xì)胞活性，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，從而抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，同時降鈣素有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛作

2、用，能夠緩解骨痛。降鈣素的劣勢是其半衰期過短，需要一天一次注射給藥。另外，降鈣素的在相當(dāng)比例的患者中出現(xiàn)惡心、腹痛、手腫，注射部位出現(xiàn)風(fēng)疹。顧忌副反應(yīng)和患者順應(yīng)性，諾華公司開發(fā)了鮭魚降鈣素鼻噴劑（密鈣息?）雖使患者免受注射之苦，但其生物利用度僅為3～5％，仍需每日給藥，而且不能保持長效的血藥濃度，無論從經(jīng)濟方面或療效方面對患者來說都是不小的考驗。
　　眾所周知，蛋白多肽藥物口服無效，需頻繁注射給藥，緩釋劑型如微球可以使蛋白多肽類藥

3、物實現(xiàn)以自然形態(tài)下長期有效的緩釋，從而方便于更多的患者人群，有著重大的社會需求和市場潛力。本文作者所在實驗室最近的一項艾塞那肽緩釋微球的研究促使作者考慮開發(fā)降鈣素長效緩釋微球劑型。制備降鈣素長效緩釋微球劑型主要面臨兩個困難：一是降鈣素本身在pH中性環(huán)境下呈疏水性，造成對緩釋高分子材料的吸附，從而難以釋放出來。本課題利用降鈣素的這一性質(zhì)，通過加入大分子酸性物質(zhì)羧酸葡聚糖（DEX-COOH）和緩釋高分子聚乳酸聚羥基乙酸（PLGA）本身降解所

4、造成的局部酸環(huán)境，實現(xiàn)了在一定時間范圍內(nèi)降鈣素的急劇釋放，而且急劇釋放期可以通過所用 PLGA的種類和比例來調(diào)節(jié)。第二個困難是蛋白多肽微球常見的突釋問題，本課題根據(jù)不同處方的微球的急劇釋放時間不同，考慮將不同處方的微球按一定比例制得組合微球，這種調(diào)節(jié)釋放的方法更加簡便靈活，只需要調(diào)控不同微球的混合比例就可以控制微球的釋放行為。
　　本課題利用改進(jìn)的W/O/W乳化-溶劑揮發(fā)法制備了降鈣素P LG A微球。該方法制得的微球表面光滑，外

5、觀圓整，包封率在90%以上。體外釋放研究中，用高效液相（HPLC）檢測不同處方降鈣素微球的釋放行為，并根據(jù)不同處方微球的釋放速率將其按一定比例進(jìn)行組合，調(diào)節(jié)釋放，篩選出具有接近零級釋放行為的降鈣素組合微球，首日突釋率低于10%，每日釋放均勻，30天的累積釋放率可達(dá)90%。分別在SD大鼠和獼猴體內(nèi)，對優(yōu)選處方的微球進(jìn)行了初步體內(nèi)藥動學(xué)的研究，用酶聯(lián)免疫（ELISA）法檢測降鈣素含量，微球釋放可達(dá)近一個月，緩釋期間血藥濃度平穩(wěn)，波動幅度小。