羅替戈汀及其前體藥物原位形成植入劑的研究.pdf

1、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要病變部位在黑質(zhì)和紋狀體通路。該病典型的癥狀為麻痹震顫、肌肉僵直、運(yùn)動遲緩，嚴(yán)重患者甚至伴有癡呆等癥狀。中晚期帕金森患者，由于長期服用抗左旋多巴類藥物可出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥。研究表明，脈沖樣紋狀體多巴胺受體刺激是引起運(yùn)動并發(fā)癥的主要原因，因此1998年Chase等人提出了通過延長多巴胺能藥物的作用時間，提供持續(xù)性多巴胺能刺激（continuous dop

2、aminergic stimulation，CDS）來預(yù)防和逆轉(zhuǎn)運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生。
　　羅替戈汀（Rotigotine）是一種新型的非麥角類多巴胺受體激動劑，可通過激動多巴胺受體而產(chǎn)生抗帕金森作用。為實(shí)現(xiàn)羅替戈汀持續(xù)多巴胺能刺激治療PD，可將其制備成長效緩釋制劑。原位形成植入劑（in situ forming implants，ISFI）是一種新型的長效制劑，其原理是將可生物降解的高分子材料與藥物溶于親水性的有機(jī)溶劑中，形成可注射

3、的高分子溶液，注入人體后，遇組織液固化、沉淀，在注射部位形成藥物貯庫，藥物隨著高分子的不斷降解、溶蝕而緩慢釋放。與傳統(tǒng)緩釋劑型相比，ISFI具有緩釋效果好、制備工藝簡單、使用方便、機(jī)體損傷小、不良反應(yīng)少、病人順應(yīng)性強(qiáng)等諸多優(yōu)點(diǎn)。
　　本研究選取羅替戈汀及其前體藥物（羅替戈汀酯化物）作為模型藥物，以N-甲基-二吡咯烷酮（NMP）為溶劑、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）為載體材料，制備原位形成植入劑。
　　研究通過溶液澄清度、

4、通針性、固化成形性等對羅替戈汀原位形成植入劑處方進(jìn)行初步篩選。通過單因素法考察影響原位形成植入劑體外釋放的主要因素，確定原位形成植入劑的最佳處方為：羅替戈汀/75255A/NMP=1/1/4；并對羅替戈汀原位形成植入劑進(jìn)行體內(nèi)藥動學(xué)研究，考察其體內(nèi)釋放行為，體內(nèi)突釋達(dá)10％左右，可緩慢釋放一個月。
　　為制備體內(nèi)突釋小，釋藥周期長的羅替戈汀緩釋制劑，在上述研究的基礎(chǔ)上，研究采用羅替戈汀酯化物制備原位形成植入劑。研究通過考察溶液澄清

5、度、通針性、固化成形性和離心穩(wěn)定性等指標(biāo)進(jìn)行處方篩選，確定羅替戈汀酯化物原位形成植入劑的最佳處方為：50502.5A/NMP=1/4，載藥量為40%。選取最佳處方制備的羅替戈汀酯化物原位形成植入劑進(jìn)行體內(nèi)藥動學(xué)研究，考察三種酯化物在大鼠體內(nèi)釋藥行為，結(jié)果顯示，羅替戈汀棕櫚酸酯原位形成植入劑的體內(nèi)釋放效果最佳，無突釋現(xiàn)象，釋放周期達(dá)43天。本課題對羅替戈汀前藥ISFI進(jìn)行了初步的探索性研究，發(fā)現(xiàn)其長效緩釋和解決突釋方面都具有很大優(yōu)勢，為實(shí)