鹽酸托莫西汀緩釋片的研究.pdf

1、目的：篩選鹽酸托莫西汀緩釋片的處方，建立其血藥濃度的測定方法，考察其藥物代謝動力學(xué)特征。
　　 方法：本文以體外釋放度為指標(biāo)考察了HPMC的粘度、不同潤濕劑、粘合劑以及壓片壓力對鹽酸托莫西汀緩釋片釋放度的影響，確定了以HPMC為親水凝膠緩釋骨架材料、乙基纖維素和乳糖為稀釋劑兼片劑釋藥速度調(diào)節(jié)劑、70％乙醇水溶液為潤濕劑的緩釋片處方。選用L9(34)正交設(shè)計表對鹽酸托莫西汀緩釋片的處方進(jìn)行了優(yōu)化篩選，選HPMC、乙基纖維素和乳糖為

2、三個影響因素，HPMC取80mg、100mg和120mg三個水平，乙基纖維素取10mg、20mg和30mg三個水平，乳糖取40mg、50mg和60mg三個水平，測定不同處方的體外釋放度，選出最佳處方，對該制劑體外釋藥機理進(jìn)行了探討。采用高效液相色譜法進(jìn)行大鼠體內(nèi)血藥濃度測定，考查該制劑在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征。
　　 結(jié)果：對緩釋片的體外釋藥機理進(jìn)行了初步研究。幾種釋藥模型擬合結(jié)果表明，體外釋放度曲線符合Weibull方程Ln

3、ln(1/(1-F))=1.022lnt-1.9942，r=0.9989。方程Ritger-Peppas擬合得釋放參數(shù)n=0.6563，介于0.45-0.89之間，說明本緩釋片的釋放過程為擴散和溶蝕并存的現(xiàn)象，符合緩釋片特性。建立了高效液相色譜法用于體外釋放度的測定。鹽酸托莫西汀在1μg.ml-1～20μg.ml-1濃度范圍內(nèi)藥物濃度與峰面積線性關(guān)系良好，標(biāo)準(zhǔn)曲線A=520744C+132594(r=0.9999)，低、中、高三種濃度的

4、平均回收率為99.33％、99.37％、100.6％；日內(nèi)精密度分別為1.3％、0.8％、0.7％；日間精密度分別為1.4％、1.1％、1.0％均小于2％。表明本方法準(zhǔn)確、可靠、重現(xiàn)性好。建立了簡便、準(zhǔn)確、可靠的高效液相色譜法用于測定鹽酸托莫西汀的血漿藥物濃度。鹽酸托莫西汀在20～800 ng·ml-1范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好線性關(guān)系，標(biāo)準(zhǔn)曲線Y=0.0044X+0.0071(r=0.9993)；最低檢測限為20 ng·ml-1；低、中、高三種濃

5、度的平均絕對回收率為83.46％、80.55％、77.59％；方法回收率分別為97.72％、96.78％、96.63％；日內(nèi)精密度分別為3.1％、2.6％、3.4％；日間精密度分別為4.0％、3.0％、2.9％均小于5％。該緩釋片在大鼠體內(nèi)符合一室模型規(guī)律，權(quán)重系數(shù)為1/C2，ke=0.0842h-1，ka=0.1529 h-1，吸收t1/2a=4.54h，消除t1/2e=8.25h，tmax=8.69h，Cmax=464.59ng/m