西洛他唑、普羅布考,以及兩藥聯(lián)合應(yīng)用對動脈粥樣硬化生物標記物的影響及兩藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性研究.pdf

1、目的:生活水平的提高和壽命的延長會引起導(dǎo)致心腦血管病的動脈粥樣硬化疾病發(fā)生。動脈粥樣硬化隨年齡進展,成為血管閉塞性疾病的一個原因,如心肌梗死(myocardial infarction,MI)和腦梗塞(cerbral infarction,CI),雖然治療藥物的進展和治療指南的廣泛應(yīng)用有望減少心腦血管事件的發(fā)生,但是依然是患者死亡的首要原因。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的發(fā)生和進程歸因于各種危險因素的聯(lián)合,一些危

2、險因素隨著生活方式的改變而增加,最重要的危險因素是高膽固醇血癥,因此需要新的治療藥物來管理高膽固醇水平和預(yù)防動脈粥樣硬化疾病。普羅布考(Probucol)是含有兩個分子的抗氧化劑-丁基甲苯(BHT)的雙酚系化合物,有抗氧化和特異性降低血漿總膽固醇的作用,預(yù)防心血管事件發(fā)生。動脈粥樣硬化疾病包括冠狀動脈疾病、腦梗塞、動脈硬化性閉塞癥,這些疾病伴有血管損傷,因此預(yù)防血小板破裂和抑制血小板破裂后血栓形成是治療疾病的關(guān)鍵。西洛他唑(Cilost

3、azol)具有抗血小板和血管舒張作用,還有血管內(nèi)皮細胞保護作用。同時普羅布考和西洛他唑都可有效降低動脈內(nèi)中膜厚度(IMT),顯著抑制經(jīng)皮穿刺冠狀動脈成形術(shù)后再狹窄,以及預(yù)防冠狀動脈支架術(shù)后再狹窄,從而抑制動脈粥樣硬化斑塊的血栓形成。兩藥單用及聯(lián)合應(yīng)用,提高血管內(nèi)皮功能,抗氧化作用和抗動脈粥樣硬化作用,促進動脈粥樣硬化斑塊的衰減。
　　 隨著研究的深入,與動脈粥樣硬化相關(guān)的生物指標參與了疾病的發(fā)展過程,細胞間粘附分子(ICAM-1

4、)和血管細胞粘附分子(VCAM-1)在炎癥刺激下表達增加,促進內(nèi)皮細胞損傷、血管功能障礙,導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊形成,循環(huán)血液中可溶性粘附分子水平可反映出動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)狀態(tài)。血管性血友病因子(vWF)在血漿中的水平是反應(yīng)內(nèi)皮細胞損傷和高凝狀態(tài)的一個敏感指標,其增高提示患者血液處于高凝狀態(tài),是動脈粥樣硬化的血管發(fā)生急性閉塞時的關(guān)鍵因子。單核細胞趨化蛋白(McP-1),無論是單獨使用或與其他細胞因子聯(lián)合應(yīng)用,都能趨化單核或巨噬細胞,參與炎癥

5、及腫瘤過程、造血及血管新生。在缺血、缺氧、炎癥因子等作用下內(nèi)皮細胞和血小板活化,P-選擇素(sP-selectin)就會迅速轉(zhuǎn)移至細胞表面,介導(dǎo)血小板、內(nèi)皮細胞、中性粒細胞三者之間的粘附,參與局部微血管血小板的聚集、活化和梗死的形成。游離于血液循環(huán)中的CD40配體(CD40Ligand,CD40L)(sCD40L)具有生物活性,血液循環(huán)中的95％的sCD40L來源于激活的血小板,血小板的活化、粘附和聚集是動脈血栓形成過程中的關(guān)鍵,CD4

6、0L在此過程中扮演著重要角色。血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)兼有抗凝和抗纖溶兩種特性,當血管內(nèi)皮細胞損傷后TM釋放入血,TM是血管內(nèi)皮細胞損傷的檢測的可靠指標。臨床研究發(fā)現(xiàn)CRP是與動脈粥樣硬化發(fā)生、演變和發(fā)展有關(guān)的炎癥因子,超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)作為炎性標志物參與動脈粥樣硬化以及腦梗塞發(fā)病過程,是引發(fā)心腦血管疾病的獨立危險因素。而白介素-6(Interleukin-6,IL-6)為炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)介質(zhì),血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞分泌的

7、IL-6作用于血管壁引起血管壁的損傷,參與動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)是動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的重要發(fā)病因子,可增強單核細胞和T淋巴細胞與內(nèi)皮細胞的附著力,促進血管平滑肌細胞增殖、遷移和誘導(dǎo)斑塊中炎癥細胞釋放多種細胞因子。而尿液中8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)是DNA氧化損傷的生物標記物,能夠改變堿基配對的性質(zhì),導(dǎo)致DNA誤讀、突變,從而啟動細胞突變,引起機體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)

8、促使細胞內(nèi)皮損傷導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成。近年來研究證明,脂代謝的紊亂是動脈粥樣硬化疾病的危險因素之一,是顱內(nèi)動脈重度狹窄的主要預(yù)測因子。脂代謝紊亂是指高膽固醇(TC)、高甘油三脂(TG)、高低密度脂蛋白(LDL-C)和低高密度脂蛋白(HDL-C)血癥。高膽固醇血癥可以通過產(chǎn)生小而密的低密度脂蛋白,促進凝血、影響脂蛋白的氧化修飾等途徑促進動脈粥樣硬化的形成,高甘油三脂血癥通過影響低密度脂蛋白或高密度脂蛋白的結(jié)構(gòu)致動脈粥樣硬化,也可造成明顯

9、的內(nèi)皮細胞依賴性血管舒張功能受損,高密度脂蛋白水平下降則導(dǎo)致外周膽固醇濃度增高從而引起血管壁的脂質(zhì)沉積,是缺血性腦血管病危險性升高的唯一血脂指標,載脂蛋白B是預(yù)測動脈粥樣硬化性疾病的最有價值的指標,其水平升高是動脈粥樣硬化的重要危險因素。綜合以上因素我們給予了研究,用于拓展治療動脈粥樣硬化疾病的用藥思路并作好二級預(yù)防。
　　 方法:選取腦梗塞后1個月至12個月、年齡在40～80歲符合入選標準的患者48例,采用隨機、對照、開放、多

10、中心的試驗方法,分為對照組拜阿司匹林(A),治療組西洛他唑(B)、普羅布考(C)、西洛他唑聯(lián)合普羅布考(D)四組。給藥方法:對照組拜阿司匹林100mgl/日,早餐后口服。治療組B:西洛他唑50mg(1片)2/日,用藥一周后無明顯不適給予100mg(2片)2/日,否則維持50mg(1片)2/日,并記錄不良反應(yīng);C:普羅布考250mg(1片)2/日;D:西洛他唑50mg(1片)2/日,用藥一周后無明顯不適給予100mg(2片)2/日,否則維

11、持50mg(1片)2/日,并記錄不良反應(yīng),普羅布考250mg(1片)2/日,治療組藥物均為早、晚餐后口服,B、C、D治療組同時合并腸溶阿司匹林片50mgl/日早餐后口服。合并用藥除阿司匹林外,禁止用其它抗血小板或抗凝藥物,除他汀類以外,禁止用其它降脂藥物。給藥間期3個月,試驗間期6個月,分5次(V1～V5)隨訪,V1篩選期患者提供在入選醫(yī)院的2個月內(nèi)的實驗室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化)結(jié)果作為研究數(shù)據(jù)用。V2～V5隨訪期按試驗程序:(

12、1)記錄患者的依從性及生命體征(血壓、脈搏、呼吸、體溫)、體重情況(V2～V5)。(2)抽空腹肘靜脈血行相關(guān)生物標記物的檢測,留取尿液并行心電圖檢查(V2、V5)。(3)抽空腹肘靜脈血行用藥后代謝產(chǎn)物的血藥濃度檢測(V5)。(4)記錄治療前后出現(xiàn)的異常有臨床意義的實驗室檢查結(jié)果、生命體征、體格檢查和心電圖檢查結(jié)果,腦梗塞的復(fù)發(fā)、腦出血等(V1～V5)。(5)V2、V5的實驗室采血靜置半小時后離心,取血清按標簽分裝后封口,與尿標本一起放置

13、-20℃的冰箱中,兩周內(nèi)運往指定的中心實驗室行相關(guān)因子的檢測。采用SPSS13.0軟件包行統(tǒng)計分析:1)一般統(tǒng)計方法:所有數(shù)據(jù)將應(yīng)用描述性統(tǒng)計,頻數(shù)表和數(shù)據(jù)列表進行分析和總結(jié)。服藥前的測量值作為基線值。2)對分類變量的分析:應(yīng)用完全隨機設(shè)計資料的方差分析或多個獨立樣本的秩和檢驗。3)對用藥前后連續(xù)變量的分析:采用配對t檢驗或兩相關(guān)樣本的秩和檢驗進行比較。(P≤0.05有統(tǒng)計學(xué)意義)。
　　 結(jié)果:五個中心中共174例完成試驗,本

14、中心有39例患者最終完成了試驗,其中對照組(A)9例、西洛他唑組(B)8例、普羅布考組(C)11例、西洛他唑合并普羅布考組(D)11例,失訪9例與用藥無關(guān)。A組和B組用藥前后比較對動脈粥樣硬化相關(guān)生物標記物的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),C組用藥前后比較對sCD40L和HDL-C有統(tǒng)計學(xué)意義(P≤0.05),其余指標無統(tǒng)計學(xué)意義,D組用藥前后比較對VCAM-1和TC有統(tǒng)計學(xué)意義(P≤0.05),其余指標無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

15、四組用藥后組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。安全性分析無嚴重不良反應(yīng)。
　　 結(jié)論:
　　 1.五個中心的試驗結(jié)果為聯(lián)合用藥治療對氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)、單核細胞趨化蛋白(McP-1)、血管細胞粘附分子(VCAM-1)、和膽固醇(TC)的控制比單一用藥有效。安全性評價:兩藥單用與兩藥合用沒有嚴重不良反應(yīng)及其它的不良反應(yīng)發(fā)生。
　　 2.本中心聯(lián)合用藥治療的結(jié)論中對氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)