多巴胺受體與ETB-AT-,1--胰島素受體的相互作用在高血壓發(fā)生中的作用研究.pdf

1、一、研究背景： 高血壓(EH)及其并發(fā)癥已成為影響人們健康的主要原因，明確EH的發(fā)生機理對于EH的防治具有重要的意義。調(diào)節(jié)血壓的部位除中樞、血管外，腎臟在其中也發(fā)揮著不可替代的作用。腎臟通過對尿鈉重吸收的影響在血壓的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要的作用，在腎臟各部分中，腎近曲小管(RPT)的作用尤為明顯，該段對尿鈉的重吸收能力超過了腎臟總吸收能力的60％。 交感神經(jīng)在EH發(fā)生中的作用得到人們的公認(rèn)，基于對交感神經(jīng)作用的認(rèn)識，人們已開

2、發(fā)出以“β-、α-受體阻滯劑”為代表的降血壓藥物，但對交感神經(jīng)末梢分泌的遞質(zhì)之一…多巴胺及其受體的研究甚少。多巴胺除可作為去甲腎上腺素、腎上腺素的前體物質(zhì)外，它還可以在機體對血壓調(diào)控發(fā)揮直接影響。多巴胺不僅分泌于交感神經(jīng)末梢，RPT細(xì)胞也為多巴胺重要的合成部位之一。多巴胺通過其相應(yīng)的多巴胺受體在。腎臟中發(fā)揮利鈉排水的作用。當(dāng)體內(nèi)鈉負(fù)荷過載時，多巴胺可調(diào)節(jié)超過50％的鈉排泄，從而在血壓的調(diào)控中發(fā)揮重要的作用。多巴胺受體分為Dl類(D1、D

3、5)、D2類(D2、D3、D4)受體兩大類型。多巴胺受體的利鈉排水的作用己得到基因敲除小鼠實驗結(jié)果的支持；EH狀態(tài)下，多巴胺受體介導(dǎo)的利尿排鈉作用明顯障礙。 除多巴胺外，腎臟的利尿、利鈉作用還受到其它眾多的體液因子的控制，交感神經(jīng)(包括多巴胺)、內(nèi)皮素、腎素-血管緊張素系統(tǒng)等均在其中發(fā)揮重要的作用，按其對尿鈉的影響可將其分為兩大類，一類促進(jìn)尿鈉排泄，另一類則抑制尿鈉排泄。兩大類體液因子及其受體的相互作用、控制尿鈉排泄在適當(dāng)?shù)姆秶?/p>

4、內(nèi)，從而保持血壓在正常水平。我們既往的研究發(fā)現(xiàn)在D1受體、AT1受體、ETB受體之間存在交互作用，受體間的交互作用異常在高血壓的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮一定的作用。 以上研究多局限在D1-樣受體，作為多巴胺受體的重要組成部分-D2-樣受體的作用如何呢?是否和其它受體之間存在相互作用呢?我們既往的研究顯示D1-樣、D2-樣受體具有協(xié)同利尿作用，刺激D1受體可促進(jìn)D3受體的功能和表達(dá)。因而我們推測1)、刺激D2-樣受體(特別是D3、D4

5、受體)對腎臟AT1受體、ETB受體的表達(dá)和功能具有影響，該影響異常可能參與了高血壓的發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程；2)、此外，我還將探討多巴胺受體與促血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖因素(特別是胰島素受體)之間相互作用和意義，并研究該調(diào)節(jié)異常與EH發(fā)生之間的關(guān)系。該問題的解決有望初步闡明腎臟/血管受體相互作用的網(wǎng)絡(luò)，為以后探討控制該網(wǎng)絡(luò)的共同因素提供研究基礎(chǔ)。 二、研究目的： 明確多巴胺受體與ETB/AT1/胰島素受體的相互

6、作用，探討該作用異常與高血壓發(fā)生之間的關(guān)系。 三、研究內(nèi)容： 1.D1-樣受體、D3受體對血管胰島素受體表達(dá)的影響和機制，并探討該作用在促VSMCs增殖方面的意義。 2.D3受體對腎臟AT1受體表達(dá)的影響、機制及病理生理學(xué)意義。 3.在體研究D3受體的尿鈉排泄作用、D3受體對腎臟ETB受體表達(dá)的影響和機制，以及該影響與促尿鈉排泄之間的關(guān)系。 4.明確以上研究內(nèi)容在EH狀態(tài)下的異常，探討其與EH發(fā)生

7、之間的關(guān)系。 四、研究結(jié)果： 1、刺激D1-樣或D3受體可抑制VSMCs胰島素受體的蛋白表達(dá)，D1-樣受體的抑制作用經(jīng)由PKC/MEK完成：D3受體的抑制作用則通過PKA介導(dǎo)。在D1-樣受體、D3受體激活的情況下，胰島素介導(dǎo)的促VSMCs增殖作用被部分抑制。 2、刺激WKY大鼠RPT細(xì)胞上的D3受體可抑制AT1受體的表達(dá)；D3受體的抑制作用伴有mRNA水平的變化。在SHR的RPT細(xì)胞，刺激D3受體不但不抑制AT1

8、受體的表達(dá)，反而使其蛋白表達(dá)水平增加。D3和AT1受體之間存在共存和共連接，刺激D3受體可使D3/AT1受體之間的共連接發(fā)生改變，但基礎(chǔ)狀態(tài)下WKY大鼠RPT細(xì)胞的D3/AT1受體共連接程度明顯高于SHR細(xì)胞。 3、D3受體激動劑PD128907腎動脈灌注可使低鹽、正常、高鹽飲食WKY大鼠尿鈉排泄增加，但在正?；蚋啕}飲食的SHR，D3受體介導(dǎo)的利鈉功能受損。ETB受體拮抗劑BQ788本身對尿鈉排泄無明顯影響，但可部分阻斷D3受體