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文檔簡介
1、非諾貝特為第三代氯貝丁酯類降血脂藥,其主要作用機(jī)理是通過抑制HMG_CoA還原酶(膽固醇(TC)合成的主要催化劑),從而減少了膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的合成。由于非諾貝特水溶性較差,口服生物利用度低,嚴(yán)重限制了其藥理作用的充分發(fā)揮。納米混懸劑是近年來新出現(xiàn)的一種針對難溶性藥物的納米載藥系統(tǒng),通過減小藥物粒徑、增大比表面積,提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率從而提高其口服生物利用度。
本文采用熔融乳化結(jié)合高壓均質(zhì)法制備了非諾貝特納米混懸
2、劑,將藥物加入表面活性劑水溶液中,加熱至藥物熔點(diǎn)以上呈熔融態(tài),預(yù)乳化成微乳,再進(jìn)行高壓均質(zhì),熔融態(tài)液滴在均質(zhì)機(jī)空化作用下達(dá)到納米尺寸,最后固化即得納米混懸劑。該方法與傳統(tǒng)直接均質(zhì)法相比,免去了均質(zhì)前原料藥微粉化的過程,且熔融態(tài)藥物均質(zhì)過程所需的壓力小、循環(huán)次數(shù)少,能耗大大降低,同時還能降低對機(jī)器的磨損。本論文成功制備了非諾貝特納米混懸劑,完成的主要研究工作及結(jié)果如下:
以粒徑、多分散系數(shù)和zeta電位為指標(biāo)優(yōu)化了處方工藝,
3、選用poloxamer188和PVP K30作為表面活性劑,兩者比例為2:1,表面活性劑和藥物比例為3:1時制備效果最佳;經(jīng)熔融乳化后在800 bar壓力下均質(zhì)10~12個循環(huán)粒徑可達(dá)要求,最終所得非諾貝特納米混懸劑平均粒徑為356 nm,多分散系數(shù)為0.19,zeta電位為-38~-46 mv。本方法操作簡單、重現(xiàn)性好、能耗低、生產(chǎn)效率高,比較適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
建立了高效液相色譜法進(jìn)行熔融前后非諾貝特穩(wěn)定性考察,紫外分
4、光光度法測定藥物含量及釋放度的方法。方法學(xué)考察結(jié)果表明,含量測定方法線性良好,回收率高,日內(nèi)、日間精密度RSD小于1%,方法準(zhǔn)確可靠。本文篩選1%十二烷基硫酸鈉為符合“漏槽條件”的溶出介質(zhì)。體外溶出試驗(yàn)結(jié)果表明,非諾貝特納米混懸劑溶出速率較粗粉和微粉化原料藥都顯著提高。
運(yùn)用掃描電鏡和差示掃描量熱法對納米混懸劑進(jìn)行了鑒定,結(jié)果顯示非諾貝特制備成納米混懸劑后熔點(diǎn)處吸熱峰消失,表明晶型發(fā)生了改變,可能轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)。
5、 本文建立了血漿中非諾貝特活性代謝物非諾貝酸的HPLC含量測定方法,色譜條件為:用DIKMA C18(5μm,150 mm×4.6 mm)色譜柱分離,以甲醇-水-10%磷酸(76:241:1)作為流動相,檢測波長286 nm。研究了SD大鼠口服給藥四種不同粒徑的非諾貝特樣品后的藥物動力學(xué)過程。在不同時間點(diǎn)采集的血漿樣品經(jīng)乙腈沉淀蛋白,離心后取上清液進(jìn)樣分析,所得血藥濃度數(shù)據(jù)用3P97藥代動力學(xué)程序擬合并計算藥物動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明,
6、非諾貝特樣品經(jīng)口服給藥后的體內(nèi)過程經(jīng)擬合均符合一室模型,與粗粉和微粉原料組相比,納米混懸劑組的生物利用度顯著提高,AUC0-36h和Cmax約為粗粉組的15倍,微粉組的2倍。Tmax的縮短和MRT的延長說明了納米混懸劑在大鼠體內(nèi)吸收加快,作用時間延長,有利于減小給藥劑量,延長給藥周期。經(jīng)SPSS軟件分析,兩種不同粒徑納米混懸劑組的藥動學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異。
本論文探討了非諾貝特納米混懸劑的制備工藝,有效解決了難溶性藥物非諾貝
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