紫檀茋納米混懸劑的制備與初步藥代動力學研究.pdf

1、紫檀茋作為龍血竭中主要活性成分之一具有與龍血竭相似的多種藥理活性，特別是在腦血管疾病中發(fā)揮重要作用，然而紫檀茋在水中溶解度低的這一理化性質(zhì)，嚴重影響了其在臨床上的應用。本研究以紫檀茋為模型藥物，采用納米混懸劑技術，研究了紫檀茋在小鼠體內(nèi)和腦內(nèi)藥代動力學特征，為紫檀茋的進一步研究與開發(fā)奠定基礎。
　　本研究通過紫外分光光度法確定了紫檀茋最大紫外吸收波長為306nm，并建立了穩(wěn)定的HPLC-UV體外分析方法，采用該方法測定了紫檀茋的脂

2、水分配系數(shù)。試驗將平衡后的水相和油相分別進高效液相色譜儀檢測發(fā)現(xiàn)，在各pH的水相中未檢測到紫檀茋目標成分，在油相中完全檢測出紫檀茋目標成分，表明其在水中的溶解度極低，幾乎不溶。
　　本研究采用反溶劑沉淀法制備紫檀茋納米混懸劑，以粒徑、多分散系數(shù)(PDI)作為評價指標，采用Box-Behnken效應面法優(yōu)化紫檀茋納米混懸劑的處方，并對處方加以驗證。利用軟件對試驗數(shù)據(jù)進行模型擬合，用效應面法預測最佳處方。所得處方為:紫檀茋的濃度為36

3、g/L，pluronic F68濃度為2.2g/L，?；悄懰徕c的濃度為3.0g/L。驗證實驗得到的紫檀茋納米混懸劑粒徑為(134.6±2.5)nm，PDI為0.097±0.006。掃描電鏡觀察紫檀茋原料藥及紫檀茋納米混懸劑形態(tài)，可見紫檀茋納米混懸劑呈類球狀，且分布均勻。納米混懸劑DSC分析中紫檀茋的特征吸熱峰消失，可推測在納米混懸劑的制備過程中，紫檀茋的晶體類型發(fā)生變化，非結晶形態(tài)的納米混懸劑可使藥物溶解加快。紅外光譜分析可知在制備納米

4、混懸劑的過程中紫檀茋的結構未發(fā)生改變，維持了其生物活性。體外溶出結果證實了納米混懸技術加快了紫檀茋的溶出。
　　本研究建立了HPLC測定小鼠血漿和腦勻漿液中紫檀茋的含量的分析方法，該方法快速，簡便而且具有良好的專屬性、線性、精密度以及較高的提取回收率。采用該分析方法分別對口服給藥和靜脈給藥后紫檀茋的體內(nèi)和腦內(nèi)藥代動力學特征進行考察。試驗實驗結果表明:口服紫檀茋原料藥和納米混懸劑的小鼠血漿的藥時曲線可見納米混懸劑使藥物的Tmax由3

5、0min提前到15min，且口服納米混懸劑和紫檀茋原料藥的最高血藥濃度分別為(6.23±1.28)μg/ml和(1.84±0.82)μg/ml，結果顯示納米化后有利于紫檀茋的吸收入血;藥代動力學參數(shù)顯示，口服給予紫檀茋納米混懸劑后，Cmax，AUC0-∞均有提高，分別是原料藥的3.38倍和1.47倍，經(jīng)計算口服和靜脈注射紫檀茋納米混懸劑的AUC0-t之比得到絕對生物利用度為80.41％。另外，對比口服原料藥與納米混懸劑的CL，劑型的改變

6、可以降低紫檀茋在小鼠體內(nèi)的清除速率，在一定程度上可以延長藥物作用時間。腦內(nèi)藥代動力學數(shù)據(jù)顯示口服紫檀茋納米混懸劑使藥物的Tmax提前，且口服納米混懸劑的腦內(nèi)Cmax明顯高于口服紫檀茋原料藥的腦內(nèi)Cmax，分別為(0.99±0.17)μg/ml和(0.35±0.08)μg/ml;紫檀茋納米混懸劑有明顯的腦靶向效果，從藥代動力學參數(shù)可知，口服給予紫檀茋納米混懸劑后，Cmax，AUC0-∞均有提高，分別是原料藥的2.83倍和2.76倍。對比口

7、服紫檀茋原料藥和納米混懸劑后小鼠腦內(nèi)CL，后者明顯低于前者，后者平均滯留時間MRT也有延長，證明藥物在腦內(nèi)發(fā)揮作用的持續(xù)時間更長。
　　本研究通過測定口服給予紫檀茋類似物白藜蘆醇后小鼠血漿中和腦勻漿液中的白藜蘆醇含量，并繪制血漿藥物時間曲線，得知血漿中Cmax為(0.47±0.05)μg/ml，Tmax為15min，與紫檀茋相比，其生物利用度較低，AUC0-∞為0.55μg·h/ml。經(jīng)檢測，在小鼠腦勻漿液中未檢出目標成分，由此可