大豆異黃酮固體分散體片的制備及其藥代動力學的初步研究.pdf

1、大豆異黃酮主要來源于豆科植物的莢豆類，以大豆中的含量較高，且主要分布于大豆種子的子葉和胚軸中，種皮中含量極少。目前發(fā)現(xiàn)的大豆異黃酮共有12種，分為結合型的糖苷和游離型的苷元2類，包括9種異黃酮糖苷和3種相應的糖苷配基(即游離異黃酮)。 大豆異黃酮是大豆生物活性物中最有醫(yī)療價值的活性成分，具有雌激素樣作用，包括抗腫瘤、抗氧化、心血管保護和改善骨質疏松等作用，能夠緩解和減輕女性更年期不適癥狀，因此其極具研究開發(fā)價值。但由于大豆異黃酮

2、本身難溶于水，其生物利用度很低，這對于它的臨床應用帶來了一定的難度。而固體分散體是增加難溶性藥物的生物利用度的常用方法之一，其主要是使難溶性藥物在水溶性載體中處于高度分散狀態(tài)，一般而言，藥物在固體分散體中的粒徑為0.001～0.1μm，分散狀態(tài)以分子狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)及無定形態(tài)或膠體狀態(tài)多見。載體對藥物潤濕性、抑晶性保證了難溶性藥物的快速溶出，藥物的生物利用度也得到了相應的提高。通常固體分散體的制備方法有溶劑法，熔融法，溶劑-熔融法等，常用

3、的水溶性載體有聚乙二醇類，聚乙烯吡咯烷酮類，泊洛沙姆，有機酸，糖類等。本研究的目的就是利用固體分散的方法設計一種口服有效的大豆異黃酮制劑以提高其生物利用度。 本研究制備了大豆異黃酮固體分散體，考察了不同的載體(PEG4000，PEG6000，Poloxamer188，PVPk30)，不同的制備方法(熔融法，溶劑法)對異黃酮的溶出速率的影響，并且對溶出數(shù)據(jù)進行weibull方程曲線擬合，比較溶出參數(shù)，得出以聚乙烯吡咯烷酮k30(P

4、VPk30)為載體，采用溶劑法制備固體分散體的溶出速率最好。并進一步考察了不同比例的pvpk30用量對異黃酮的溶出速率的影響，得出pvpk30：藥物=9:1時，異黃酮的溶出速率最快。大豆異黃酮固體分散體的差示熱掃描(DTA)分析結果顯示大豆異黃酮以無定型狀態(tài)分散在pvpk30中。固體分散體、物理混合物及純大豆異黃酮的溶出速率比較結果顯示大豆異黃酮固體分散體的溶出速率最好。 大豆異黃酮原料藥及其固體分散體的影響因素試驗中，大豆異黃

5、酮原料藥在高溫，高濕，強光條件下，外觀，含量，溶出度均未見明顯變化，大豆異黃酮固體分散體在高溫，強光條件下，外觀，含量，溶出度均未見明顯變化，在高濕條件下，外觀發(fā)生了顯著的變化，表現(xiàn)為嚴重的吸濕性，含量和溶出度未見有明顯變化。大豆異黃酮固體分散體片的制備研究中，由于大豆異黃酮固體分散體中的pvpk30含量較大，pvpk30本身的水溶性較好，不利于濕法制粒，且pvpk30是優(yōu)良的干燥黏合劑，從而選擇了全粉末直接壓片法制備。以大豆異黃酮固體

6、分散體片的崩解時限和溶出速率為考察指標，采用混料均勻設計法進行處方設計，偏最小二乘回歸分析法對均勻設計試驗進行建模分析，預測結果與處方驗證結果一致，得出的大豆異黃酮固體分散體片(0.5g)最佳處方為大豆異黃酮固體分散體0.18g，預膠化淀粉0.26g，CMSNa，0.03g，微粉硅膠0.03g．制備的大豆異黃酮固體分散體片外觀完整光潔，色澤均勻，通過紫外分光光度法對其總異黃酮進行了含量控制，通過高效液相色譜法對其主要成分染料木苷進行了含

7、量測定。 大豆異黃酮固體分散體片與其普通片的體外溶出度比較結果表明固體分散體片的溶出度明顯高于普通片。6個月的加速試驗表明，大豆異黃酮固體分散體片的溶出度有所下降，但依然保持在80％以上。 大豆異黃酮固體分散體片與其普通片的大鼠體內藥代動力學試驗中，考察了固體分散體片與普通片所含的大豆異黃酮的血液中代謝產物染料木苷元的藥物濃度隨時間的變化情況，藥動學軟件DAS的擬合參數(shù)表明，固體分散體片在大鼠血液中的大豆異黃酮代謝產物染