吡喹酮固體分散體的制備及其在犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)分析.pdf

1、吡喹酮(praziquantel，PZQ)為廣譜抗吸蟲(chóng)和絳蟲(chóng)藥物，對(duì)多數(shù)吸蟲(chóng)、成熟或未成熟絳蟲(chóng)均有良好殺蟲(chóng)效果，毒性極低、應(yīng)用安全，是目前治療人畜共患血吸蟲(chóng)病的首選藥物。然而，吡喹酮屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutics classification system，BCS)Ⅱ類藥物，具有低溶解性、高滲透性，對(duì)于Ⅱ類藥物來(lái)說(shuō)溶出度為其藥物吸收的主要限速步驟。因此，吡喹酮的低溶解性影響了藥物的吸收，導(dǎo)致其生物利用度低，限制

2、了臨床應(yīng)用。本實(shí)驗(yàn)意在通過(guò)制劑新技術(shù)改善吡喹酮溶解性低的缺點(diǎn)，提高生物利用度。固體分散體(solid dispersion，SD)是一種常用的改善難溶性藥物溶解度的方法，是由藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散體系。本文將吡喹酮制備成固體分散體以改善其溶解性和生物利用度，并對(duì)其進(jìn)行了犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
　　首先，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了吡喹酮體外分析方法的建立。根據(jù)吡喹酮的理化性質(zhì)和載體材料的性質(zhì)，建立了吡喹酮含量測(cè)定方法以及溶出度測(cè)

3、定方法，經(jīng)方法學(xué)實(shí)驗(yàn)證明以上分析方法專屬性高、重現(xiàn)性好、方法可行。
　　其次，本實(shí)驗(yàn)選用聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、泊洛沙姆188(P188)三種常用水溶性材料作為載體;采用溶劑法、熔融法以及溶劑-熔融法制備吡喹酮固體分散體。以體外溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察不同載體、制備方法以及藥物與載體比例對(duì)固體分散體溶出度的影響。最終確定了吡喹酮固體分散體的最佳制備工藝:取吡喹酮與聯(lián)合載體質(zhì)量比

4、為1∶5，m(PEG4000)∶m(P188)=3∶1時(shí)，以950mL/L的乙醇作為溶劑，采用溶劑法。對(duì)SD和物理混合物進(jìn)行物相鑒定: X-射線衍射分析(XRD)、紅外光譜分析(FTIR)以及掃描電鏡方法(SEM);結(jié)果表明，在SD中吡喹酮以無(wú)定型態(tài)存在，在物理混合物中以晶體存在。
　　最后，本實(shí)驗(yàn)建立了高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)測(cè)定吡喹酮在血漿中含量的方法，經(jīng)方法學(xué)實(shí)驗(yàn)證明該分析方法專屬性高、重現(xiàn)性好、方法可行。選