鹽酸齊拉西酮中空微球的制備及其藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、中空微球作為一種多單元胃漂浮新劑型，能延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，減少生理環(huán)境不斷變化對(duì)藥物釋放和吸收的影響，有助于提高藥物的生物利用度，延長(zhǎng)其作用時(shí)間，減少患者的服藥次數(shù)，被認(rèn)為是極具開(kāi)發(fā)潛力的胃漂浮給藥系統(tǒng)，備受藥劑學(xué)工作者的關(guān)注。 鹽酸齊拉西酮（Ziprasidone hydrochloride，ZIP）是一種新型非典型抗精神病藥，對(duì)5HT2A受體有較強(qiáng)的親合力。目前，其口服劑型為片劑和膠囊，每天給藥兩次，存在半衰期短（約4

2、h），生物利用度低（約60％）等問(wèn)題；另外，ZIP在胃中有相對(duì)較高的溶解度。為此，將ZIP制備成中空微球，以增加其在胃中的滯留時(shí)間，從而達(dá)到增加藥物吸收，提高生物利用度，減少給藥次數(shù)，提高患者依從性的目的。本課題采用乙基纖維素（Ethylcellulose，EC）和聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinylpyrrolidone，PVP）為復(fù)合載體材料，乙醇和乙醚為混合溶劑，以溶劑擴(kuò)散-揮發(fā)法制備ZIP中空微球，并對(duì)微球的處方工藝、載藥量、體外

3、漂浮性和釋放度影響因素、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性以及犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。 本文完成的主要工作和結(jié)論如下： 一、建立了紫外光譜法測(cè)定中空微球中ZIP含量的方法。該方法專(zhuān)屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確可靠、重現(xiàn)性好，在1.00-50.00μg·mL-1濃度范圍內(nèi)，藥物的濃度（C）與峰面積（A）呈良好的線性關(guān)系（A=0.0142C+0.0023，r=0.9999）。 二、建立了測(cè)定ZIP中空微球體外釋放度的UV方法。以0.25％的十二烷

4、基硫酸鈉（SDS）鹽酸溶液（0.1mol·L-l）為釋放介質(zhì)進(jìn)行釋放度的測(cè)定，該方法專(zhuān)屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、快速、重現(xiàn)性好，在1.00-50.00μg·mL-1濃度范圍內(nèi)，藥物濃度（C）與峰面積（A）呈良好的線性關(guān)系（A=0.0146C-0.0063，r=0.9999）。 三、建立了測(cè)定犬血漿樣品中ZIP的HPLC方法。該方法專(zhuān)屬性強(qiáng)，分離度好，準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好，在25.00-800.00ng·mL-1 ZIP濃度范圍內(nèi)，藥物濃度（C）與

5、峰面積（A）呈良好的線性關(guān)系（A=0.006C+0.0315，r=0.9999），能滿足犬血漿樣品中ZIP測(cè)定的要求。 四、進(jìn)行了ZIP中空微球處方及制備工藝的研究。單因素試驗(yàn)結(jié)果表明，EC黏度、PVP和ZIP的用量對(duì)微球質(zhì)量的影響較顯著；在此基礎(chǔ)上，采用L9（34）正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，以ZIP中空微球產(chǎn)率、載藥量、體外釋藥行為和犬體內(nèi)釋藥行為作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，用綜合評(píng)分法篩選最佳處方。結(jié)果表明，最佳處方組成為PVP的用量為3.6％，EC

6、10與EC45混合物中EC10所占的比例為33％，ZIP的用量為23％。所得ZIP中空微球經(jīng)掃描電鏡證實(shí)形態(tài)圓整、具有空腔結(jié)構(gòu)，紅外光譜法和差示掃描量熱法研究表明，ZIP以晶體狀態(tài)存在于微球中，且與載體間無(wú)相互作用。ZIP中空微球產(chǎn)率為60.2％，載藥量為17.69％，24h漂浮率為77％。ZIP中空微球1h釋藥約5％，24h累計(jì)釋藥達(dá)90％，整個(gè)釋放曲線平緩。ZIP中空微球在犬體內(nèi)能維持約24h有效血藥濃度。 五、進(jìn)行了ZIP

7、中空微球穩(wěn)定性的初步考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ZIP中空微球，在高溫（40℃）、高濕（25℃，RH90％±5％）、光照（4500LX±500LX）條件下10天以及加速（40℃±2℃，RH75％±5％）條件下3個(gè)月，質(zhì)量穩(wěn)定。 六、進(jìn)行了ZIP中空微球的藥代動(dòng)力學(xué)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與ZIP普通膠囊相比，ZIP中空微球在犬體內(nèi)能維持約24h有效血藥濃度，達(dá)峰時(shí)間和消除半衰期分別由4h和4.94h延長(zhǎng)至8h和6.53h，相對(duì)生物利用度為1